张力教授：TROP2 ADC取得多项重要突破，临床安全管理需注意ADC“窄窗”特性

张力教授：

ADC类似一种“靶向化疗”，通过特异性抗体携带细胞毒性药物进入肿瘤细胞内发挥抗肿瘤作用。近几年间与未来的数年内，ADC都将是一种值得关注的新兴治疗手段。如今，在肺癌领域发展较快的是HER2 ADC，针对HER2过表达、HER2突变的肺癌，都已经取得了很好的临床研究疗效，显示了为患者延长生存的能力。

近期值得关注的是TROP2 ADC的发展，尽管初期的探索遭遇了一些失败，但我们并未停止探索，尝试进一步优化治疗人群筛选，最终发现EGFR突变患者可能是TROP2 ADC的受益人群。基于此，我们开展了OptiTROP-Lung03、OptiTROP-Lung04等研究，并成功发表于国际顶尖学术期刊，研究结果提示了在EGFR-TKI耐药的患者中，TROP2 ADC是可选的后线治疗选择，这同样是ADC领域值得关注的重要进展。

张力教授：

OptiTROP-Lung01研究是另一种探索方向，此前我们在研究中发现TROP2 ADC在驱动基因野生型患者中的疗效不佳，因此我们尝试探索联合用药的方案。该研究应用TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗与PD-1单抗进行联合，取得了令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）达到40.0%~66.7%，明显优于免疫单药治疗模式，这为下一步的III期临床研究奠定了非常好的基础，研究结果也成功发表于Nature Medicine。

目前我们团队正在尝试探索TROP2 ADC与PD-1单抗的联合应用，分别用于PD-L1 TPS≥50%的患者，和联合化疗用于PD-L1阴性的患者，两项研究的结果都非常值得关注。我们希望在驱动基因阴性患者中解决TROP2 ADC单药难以解决的问题，为患者提供新的治疗选择。

张力教授：

ADC在进入临床实践以后，将会面临“高效高毒”的用药境况，主要原因在于ADC是一种“窄窗”治疗药物，即其有效载荷的毒素可能是当前常规化疗药物的10倍~100倍剂量，如果不通过单克隆抗体精准靶向给药，可能难以直接用于人体。因此，在毒性可耐受的前提下提高疗效的窗口较窄，相比较常规的“宽窗”药物，毒性可能较大。因此，在临床研究和实践中，都需要避免严重不良反应的发生。
 
对于肿瘤内科医生而言，需要面临观念的转变：既往常用化疗药物通常为“宽窗”药物，如顺铂、培美曲塞，起效剂量很低，较高剂量应用患者仍可耐受，与ADC类似的“窄窗”药物代表是5-FU，剂量过低的5-FU难以达到抗肿瘤效果，剂量过量则很容易引发严重腹泻、黏膜溃疡等不良反应。因此在消化道肿瘤的治疗中，5-FU的应用并非采取固定剂量，而是特定剂量范围，希望临床医生在该范围内探索每位患者的最佳适用剂量。
 
此类“窄窗”的应用都会面临一个临床困局：推荐剂量可能仅适用于一部分患者，在其他患者中需要进行剂量调整。当然，这将有利于肿瘤内科治疗的逐渐精准化。未来在临床实践中，给药剂量和不良反应管理也将越来越精细，希望各位同道在ADC的临床实践中也可以把控好给药剂量，保障患者的耐受性。