三特异性抗体研究进展：从机制设计到临床信号

近年来，BCMA×CD3、GPRC5D×CD3 等双抗在MM后线治疗中显著改善了患者预后，但随着真实世界应用的推进，靶点逃逸、疗效平台期等问题逐渐显现。正是在这一背景下，三抗的研发开始加速推进，并逐步从概念验证走向人体研究。

三抗之所以备受关注，是因为其在设计层面回应了当前免疫治疗面临的几类核心问题：

1. 肿瘤抗原异质性与靶点逃逸
   单一抗原靶向治疗容易因抗原下调或克隆选择而失效，尤其是在多线治疗后的高度异质性人群中。

2. T 细胞激活不足与功能衰竭
   仅通过 CD3 牵引 T 细胞，可能难以维持持续、有效的抗肿瘤免疫反应。

3. 疗效、毒性与给药方式之间的平衡
   如何在提高杀伤效率的同时，避免 CRS、ICANS 等免疫相关毒性，仍是免疫细胞衔接器类药物开发的关键挑战。

围绕上述问题，三抗逐渐形成了多种差异化的设计策略。

三抗通过同时结合三个不同靶点，协同调动多层次免疫效应，相较于单抗或双抗，能够更有效地增强肿瘤细胞杀伤、克服耐药性并精细化调控免疫反应。其核心优势体现在作用机制层面，而具体功能则高度依赖于靶点组合的设计策略，主要包括以下几类：

（a）靶向癌细胞双靶点的免疫细胞衔接器：有望提高肿瘤靶向特异性，减少脱靶效应，同时通过靶向表达不同肿瘤相关抗原（TAA）的异质性癌细胞群来提高肿瘤覆盖率，这也是目前开发较多的类型

（b）靶向效应细胞双靶点的免疫细胞衔接器：第三个结合域激活共刺激受体，从而增强T细胞增殖和功能 ；

（c）具有白蛋白结合功能的免疫细胞衔接器：通过引入白蛋白结合域，利用内源性白蛋白的长循环特性显著延长体内半衰期，改善药代动力学特征；

（d）通过识别肿瘤基质发挥肿瘤特异性免疫细胞调节作用：第三靶点聚焦于肿瘤基质或免疫抑制性微环境相关分子（例如成纤维细胞活化蛋白[FAP]以及免疫细胞），增强靶向能力，减少全身免疫毒性，实现更精准的肿瘤特异性免疫调节；

（e）多靶点癌细胞：专门靶向癌细胞，这种多靶点策略可以增强肿瘤细胞的清除，并提供比单一抗原/表位方法更广泛的治疗效果。

总体而言，三抗仍处于临床开发早期阶段，但在MM领域，靶向 GPRC5D/BCMA/CD3 的多款产品已进入人体研究，并显示出极具前景的初步疗效与安全性信号：

• JNJ-5322：在今年EHA会议上公布的I期研究结果显示，在R/R MM患者中（中位治疗线数4，100%三重暴露），接受JNJ-5322 100 mg Q4W（RP2D，n=36）患者的客观缓解率（ORR）达86%（75%≥非常好的部分缓解[VGPR]），总人群的ORR为73%（66%≥VGPR，n=124）。其中，既往未接受过靶向BCMA/GPRC5D治疗的患者在RP2D剂量组ORR达100%（89%≥VGPR，n=27），且所有缓解持续（中位随访8.5个月），无3级及以上CRS发生，2%患者发生ICANS，3/4级中性粒细胞减少症发生率为41%，4例患者因AE死亡。目前该药物已启动III期临床试验（Trilogy-4）旨在对比三抗 vs. BCMA× CD3双抗特立妥单抗在RRMM中的疗效和安全性。

• ISB 2001：在今年的IMS会议上公布的I期首次人体研究显示，在R/R MM患者中（中位治疗线数6，100%三重暴露），在接受有效剂量（≥50 μg/kg）治疗的33例患者中：ORR为 79%；≥完全缓解（CR）率为30%；≥VGPR率为64%；微小残留病（MRD）阴性率为75%。无3级及以上CRS发生，1例患者报告1级ICANS，3-4级中性粒细胞减少的发生率为43%。该药物已获得FDA授予的孤儿药资格认定和快速通道资格。

• IBI3003：在今年ASH会议上，IBI3003公布了首次I期人体研究结果。在RRMM患者中（中位治疗线数6，100%三重暴露），接受IBI3003≥120 μg/kg QW的患者（n=24）中，ORR 为 83.3%，包括7 例VGPR和 9 例 PR，在既往接受过抗 BCMA 和/或抗 GPRC5D 治疗的患者中（n=9），ORR 为 77.8%。无3级及以上CRS发生，2 例患者（6.1%）发生 ICANS，均为 1-2 级。