MM学院 | AJH前沿—达雷妥尤单抗联合伊沙佐米、地塞米松（DId方案）治疗AL型淀粉样变性：1期研究最终分析结果解析

目前，AL 型淀粉样变性的治疗目标已转向追求早期、深层且持久的血液学缓解。达雷妥尤单抗单药在经治患者中已显示出 48%-86% 的 VGPR 率；而伊沙佐米作为首个口服蛋白酶体抑制剂（PI），在 TOURMALINE AL-1 等研究中证实了其在 RRAL 患者中的疗效（ORR 52%-53%），且 PN 发生率显著低于硼替佐米。

基于此，研究团队设计了 DId 方案，旨在通过全人源单抗与低神经毒性 PI 的联合，在保证疗效的同时，优化患者的长期生活质量。

本研究是一项由研究者发起的 1 期临床试验（NCT03283917）。  

1. 入组标准：纳入初治（ND）或既往治疗缓解不足 VGPR 的复发/难治（RR）系统性 AL 淀粉样变性患者；  

2. 给药方案（28天为一个周期，共12周期）：

• 达雷妥尤单抗： 16 mg/kg 静脉输注或 1800 mg 皮下注射（遵循标准给药频率）。

• 伊沙佐米：4 mg，第1、8、15天口服。

• 地塞米松： 第1周期每周 20 mg，若耐受良好，第2周期起增加至每周 40 mg。

3. 研究目标：主要终点是确认 DId 方案的安全性、耐受性及 RP2D；次要终点涵盖血液学 ORR、VGPR 率、CR 率、器官缓解率及 PFS/OS。

1. 患者基线特征（N=20）

中位年龄 65 岁（39-75岁）；性别比例均衡（男:女 = 10:10）；ECOG PS 1 分者占 80%；70% 为初治，30% 为经治，25% 的患者既往暴露过硼替佐米；40% 的患者携带 t(11;14) 易位；中位受累器官数量为 2 个（范围 1-4）。按照 Mayo 2004 标准，心脏 II 期占 65%，IIIA 期占 15%；肾脏分期 I-III 期比例分别为 50%、35% 和 15%。  

2. 治疗周期与安全性分析  

• 治疗周期：中位治疗 12 周期，55% 的患者完成了计划的 12 周期治疗。治疗中途因方案修正，部分患者由静脉（IV）转为皮下（SC）达雷妥尤单抗治疗。 

• 停药原因：最常见的早期停药原因为计划进行自体干细胞移植（ASCT，占 20%）。最终共有 45% 的患者在 DId 治疗后接受了巩固性 ASCT。 

• TEAE：最常见的 ≥3 级 TEAEs 为淋巴细胞减少（35%）、肺部感染（30%）和高血压（25%）。

• 重点关注的 PN 毒性： 治疗相关 PN 发生率为 25%（5例），全部为 1-2 级。这 5 例患者中，4 例在基线时即存在 1 级 PN 或有硼替佐米暴露史。

• 剂量调整： 20% 的患者因 PN 减量伊沙佐米；40% 的患者因水肿或体重增加（与激素相关）减量地塞米松。

3. 血液学缓解 

所有20例患者均达到血液学缓解（≥PR），缓解率100%；其中80%（16/20）的患者达到VGPR及以上，15%（3/20）达到CR。需注意的是，本研究未采用达雷妥尤单抗免疫固定电泳（IFE）反射测定法，可能低估了实际CR率——4例IgG kappa和/或kappa轻链型患者中，1例IFE仍有残留，但其余指标已达到CR标准。

4. 器官缓解与生存预后

• 器官缓解： 心脏缓解率 75%（6/8 可评估者）；肾脏缓解率 73%（8/11 可评估者）。

• 生存数据：

   - 中位随访 32.3 个月，中位 OS 尚未达到。2年 OS 率为 80%。

   - PFS 分析： 若将 ASCT 作为审查点，中位血液学 PFS 为 20.3 个月（2年 PFS 49.6%）；若不将 ASCT 作为审查点，2年 PFS 概率为 66.5%。

   - 患者的中位DOR为19.4个月。

1. CR 率的瓶颈： DId 方案的 ORR 和 VGPR 率令人满意，但 6 个月标志性 CR 率（14%）远低于 ANDROMEDA 研究中 Dara-CyBorD 方案的 50%。这提示环磷酰胺（烷化剂）的加入对于进一步清除浆细胞克隆、实现深度 dFLC < 10mg/L 或 CR 至关重要。

2. 伊沙佐米的地位： 尽管 CR 率稍逊，但 DId 方案 25% 的 PN 发生率（且无 3 级事件）相较于标准方案更具安全性优势。对于基线受累严重的患者，这种权衡具有临床价值。

3. 未来的角色： 研究者指出，DId 可作为一种“神经保护型”治疗策略，但鉴于其较低的 CR 率，在当前的临床实践中，它可能更多地作为特定人群（如严重基线神经病变）的补充方案，而非首选的一线通用方案。

1 期研究结果显示，DId 方案在 ND/RR AL 型淀粉样变性中具有极高的血液学 ORR 和良好的器官缓解率，其卓越的神经安全性使其成为特定患者群体的理想选择。然而，如何通过联合化疗或优化给药进一步提高 CR 率，仍是未来临床探索的方向。