2026 ELCC｜晚期NSCLC化疗联合免疫治疗原发性耐药的临床、免疫表型及转录组学决定因素

该研究为前瞻性研究，纳入意大利帕尔马大学医院接受一线 CT-IT 治疗的 91 例晚期 NSCLC 患者，依据癌症免疫治疗学会（SITC）标准严格定义 CT-IT 原发性耐药。

研究团队通过整合临床病理分析、免疫炎症检测（采用 ELISA 检测细胞因子、流式细胞术分析免疫细胞亚群）和转录组学分析（NanoString 技术）等手段，从临床特征、免疫状态、分子通路三个维度，全面明确晚期 NSCLC 患者对 CT-IT 原发性耐药的特征，探索其潜在影响因素。

研究结果显示，91 例入组患者中，共有 43 例（47%）表现为 CT-IT 原发性耐药，且这部分患者的生存结局与非耐药患者存在显著差异。

原发性耐药组患者的中位总生存期仅为 9.0 个月，而非耐药组中位总生存期达 26.8 个月，两组差异具有统计学意义（HR=3.77，95%CI 2.25-6.33，p<0.001）（图1）。这一结果提示，CT-IT 原发性耐药是晚期 NSCLC 患者预后不良的重要独立因素。

基线时，原发性耐药组中57.1%患者的衍生中性粒细胞-淋巴细胞比值（dNLR）升高，而非耐药组仅 29.2%（p=0.010）。肺免疫预后指数（LIPI）也表现出明显差异：耐药组中 22.0% 的患者为不良 LIPI 评分，远高于非耐药组的 6.5%（p=0.002）；而耐药组良好 LIPI 评分占比仅 19.5%，显著低于非耐药组的 54.3%。这提示，机体系统性炎症状态可能与 CT-IT 原发性耐药密切相关。

外周血免疫炎症指标分析显示，两组患者的细胞因子水平无显著差异，但免疫细胞亚群分布存在特征性改变：原发性耐药组患者CD3^-细胞浓度显著更高（p=0.032）、CD8⁺PD-1⁺细胞浓度显著更高（p=0.010），CD3⁺细胞浓度则显著更低（p=0.024）（图2）。

 图2 免疫炎症指标分析

转录组学层面，通路异常表达揭示耐药机制

研究对 30 例患者样本（含 11 例原发性耐药患者）进行了 NanoString 转录组学检测，基因集分析（GSA）结果从分子通路层面，揭示了 CT-IT 原发性耐药的潜在机制：

原发性耐药患者中，细胞增殖、TGF-β 及血管生成通路呈现显著上调；而髓系细胞区室、免疫细胞黏附、干扰素信号传导及抗原呈递通路则显著下调（图3、图4）。

图3、图4 转录组学分析

该研究证实，晚期 NSCLC 患者对 CT-IT 的原发性耐药与不良临床结局显著相关，且具有独特的炎症、免疫及分子生物学特征。研究提示，未来临床中亟需整合炎症、免疫、分子等多维度生物标志物，建立更精准的患者分层体系，从而为晚期 NSCLC 患者制定个体化的 CT-IT 治疗策略，减少原发性耐药带来的不良预后。

同时，研究发现的异常上调和下调通路，也为开发逆转 CT-IT 原发性耐药的靶向药物提供了潜在靶点，为进一步优化晚期 NSCLC 的综合治疗方案奠定了基础。