【肺长TALK】2026 ASCO重磅：CROWN研究更新7年随访结果，洛拉替尼一线治疗mPFS仍未达到，7年PFS率达55%

CROWN研究是一项正在进行的国际、开放标签、随机III期试验，旨在对比洛拉替尼和克唑替尼一线治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。入组患者按1:1随机分配接受洛拉替尼（100 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日两次）的治疗，每28天为一个周期。

在本次更新的7年随访事后分析中，展示了研究者评估的疗效结果、安全性数据以及生物标志物分析。数据截止日期为2025年10月31日。

在数据截止时，方案预设的第二次中期分析所需的OS事件数尚未达到（至少139例死亡事件）；两组共296例中123例（42%）因死亡退出研究。

研究总计纳入了296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，截至2025年10月31日，洛拉替尼组149例患者中有66例（44%）仍在接受治疗，而克唑替尼组142例中仅有4例（3%）仍在接受治疗，两组的中位PFS随访时间分别为83.0个月和77.2个月。

洛拉替尼组中，经近7年随访中位PFS仍未达到（95%CI，68.5-NR），克唑替尼组则为9.1个月（95%CI，7.4-10.9），风险比（HR）仍然为0.19（95%CI,0.13-0.26）。洛拉替尼组的7年PFS率为55%，克唑替尼组为3%。从5年延长至7年的随访时间中，洛拉替尼组仅新发7例PFS事件，其中包括4例疾病进展和3例死亡（与治疗无关）。

值得关注的是，洛拉替尼组中，在24个月时未进展的患者，其在第7年仍未进展的概率达到了79%。

在所有预设亚组中，均观察到洛拉替尼组一致的PFS获益趋势。无论患者基线是否存在脑转移、属于亚洲/非亚洲人群，均显示了洛拉替尼组更优的PFS获益。

颅内疗效方面，洛拉替尼组自最初的30个月后便未再发生颅内进展事件，尽管入组患者接受前5年每8周一次、此后每16周一次的头颅MRI检查。总人群中洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到（95%CI，NR-NR）（HR 0.06；95%CI，0.03-0.12），7年无颅内进展率与5年结果一致，仍为92%，克唑替尼组则已降至16%。基线无脑转移患者的无颅内进展率从第2年至第7年均为96%（HR 0.04；95%CI，0.02-0.12），基线脑转移患者的7年无颅内进展率为83%（HR 0.03；95%CI，0.01-0.13）。

整体来看，洛拉替尼在不同基线脑转移状态人群中均显示出一致的颅内获益，患者的无颅内进展时间持续呈现稳定的平台期，进一步支持洛拉替尼对新发脑转移具有显著且持续的预防作用，同时，其对既有脑转移病灶同样具有持久而稳定的控制能力，从而延缓颅内疾病进展。

安全性方面，总体特征与5年随访结果一致，3级或4级不良事件的发生频率未见增加（77%），其中大多数来源于血脂升高。尽管洛拉替尼组的高脂血症发生率较高，但并未观察到心血管不良事件的增加。中枢神经系统（CNS）不良事件发生频率在延长随访中保持一致，且多数为1–2级。洛拉替尼组中有34%的患者报告了剂量降低（其中17%剂量降低1次，17%剂量降低2次）；中位剂量降低时间为25周，所有治疗相关停药（5%）均发生在最初的26个月内。

同时，需要关注的是，剂量调整并未影响洛拉替尼的疗效获益。在26周内发生或未发生剂量调整的患者之间（100mg,75mg或50mg），其PFS和IC TTP显示了一致的获益。

治疗结束时，ctDNA检测结果显示，未发现新的ALK耐药突变。新发现的潜在耐药机制包括血管生成通路FLT1/VEGFR1、DNA损伤修复通路XRCC2与表观遗传调控通路HDAC6。

此外，研究者尝试对比早期进展者与长期应答者在分子层面的差异，ctDNA检测结果提示，早期进展者的突变基因中位数更高（10 vs.6），基于血液的肿瘤突变负荷中位数（bTMB）也更高（7.7 vs.5.1）。早期进展者中TP53突变的检出率为50%，明显高于长期应答者的17%。上述结果提示，对比长期应答者，早期进展者可能具有更多的基因突变数和更高bTMB。

• CROWN研究经随访7年后，洛拉替尼一线治疗的中位PFS仍未达到，7年PFS率达55%。在所有预设亚组中，PFS获益保持一致。

• 洛拉替尼组中第24个月时仍未进展的患者，有79%的概率在第7年时仍不发生进展。

• 洛拉替尼组7年无颅内进展率为92%，且自治疗30个月起呈持续平台期，表明了洛拉替尼具有长期的CNS保护作用。

• 总生存（OS）随访仍在进行中，相关结果将于后续公布。

• 未发现新的安全性信号，所有治疗相关的停药事件均发生在前26个月内。

• ctDNA分析显示，未出现新的ALK耐药突变；对比长期应答者，早期进展者具有更多的基因突变数和更高的TMB。

CROWN研究的7年随访结果显示，洛拉替尼单药治疗在整个治疗过程中可实现对疾病的持久控制，在全身及颅内均显示出持续且稳定的疗效获益，并有潜力将相当比例的ALK阳性晚期NSCLC转变为一种可长期管理的慢性疾病状态，使患者长期获益。