赞TIME｜从多线进展到PFS1.5年持续大PR，芦比替定联合阿替利珠单抗为高龄SCLC患者带来持久获益

患者女，71岁

既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、脑梗等疾病

个人史和家族史：不吸烟，否认二手烟接触史，否认肺癌家族史

入院查体：体温36.7℃，脉搏69次/分钟，呼吸20次/分钟，血压105/60mmHg。神志清，精神可，口唇无紫绀，双侧颈部及锁骨上未及淋巴结肿大，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，心前区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

2021-02，患者于外院体检，无咳嗽咳痰，无气急胸闷，查胸部增强CT示左肺下叶占位，最大截面3.2×3.1cm，肺ca可能；纵隔及左肺门肿大淋巴结，转移不除外。

病理及免疫组化示：（左肺）小细胞癌。

免疫组化：CK（点状+），TTF-1（+），Syn（+），CgA（弱+），CD56（+），Napsin-A（-），CK7（-），CK5/6（-），Ki-67 80%。

2021-03-04、2021-03-26，行2周期化疗，方案为依托泊苷+奈达铂。

2021-04-06至05-17行胸部放疗30次。

2021-04-24，行1周期化疗，方案为依托泊苷+奈达铂。

复查血常规发现血小板极低（具体不详），遂于2021-05-19至2021-09-26服用艾曲泊帕升血小板治疗。

2021-09-26，复查血小板89×10⁹/L。

2021-09起，行免疫+靶向治疗3周期，方案为替雷利珠单抗+索凡替尼。

2021-11-19，患者无明显诱因下出现低烧，偶有干咳，夜间多见，无咯血，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，予注射哌拉西林钠，序贯头孢克肟服用至今，未退热，就诊于我院，门诊拟“肺恶性肿瘤”收住入院。

辅助检查：

血常规：白细胞计数 11.2×10⁹/L，血红蛋白 145g/L，中性粒细胞绝对数 9.5×10⁹/L，N 84.6%，血小板195×10⁹/L；

生化：超敏C反应蛋白 59.8mg/L，K 3.31 mmol/L，TP59.9g/L，ALB 30.9g/L

血肺部肿瘤指标：糖链抗原125 80.95U/ml ↑

气管镜：未见新生物，mNGS阴性

临床诊断：放射性肺炎；小细胞肺癌（局限期）

预防性脑部放疗：

2021-12-20至2021-12-31，全脑适形放疗 6MV-X SAD 100 DT 2500cGy/10F/11d。

2021-12至2023-11，定期复查，疾病稳定 2年。

2023-12，复查肺部CT较前进展。

2023-12，垂体MRI：蝶鞍内占位，较前病灶增大伴多发囊变，首先考虑放疗后改变。

图1. 2023-12复查肺部病灶较前进展

一线及挽救治疗：

2023-11-30、2023-12-22、2024-01-13，行阿替利珠单抗（1200mg）+安罗替尼（胶囊10mg q3w）治疗3周期，后相继使用阿替利珠单抗+伊立替康，阿替利珠单抗+EP，复查肿瘤仍然进展。

图2. 前线治疗期间复查疾病仍然进展

后线治疗：

2024-09，与患者家属沟通后，改用阿替利珠单抗+芦比替定，复查左下病灶改善，转移病灶缩小。

图3. 阿替利珠单抗+芦比替定治疗后复查，左下肺病灶改善，转移病灶缩小图4. 后续疗效评估

邱园华教授：该患者为71岁女性，初诊时为局限期小细胞肺癌，经同步放化疗后取得良好疗效，2.5年后发展至广泛期，后续治疗过程中经历了免疫联合靶向、免疫联合化疗等多线治疗后疾病仍进展，最终在芦比替定联合阿替利珠单抗治疗下再次获得缓解，截至2026年4月最近一次随访，仍然持续缓解，疗效达到大PR，OS已超过5年，芦比替定联合阿替利珠单抗治疗PFS已超1.5年。

同时，考虑该患者耐受性较差，患者治疗初期即出现血小板严重减少，还曾出现放射性肺炎，但在后线芦比替定治疗期间，联用曲拉西利保护骨髓，未见明显严重血液学毒性报告，且在长时间治疗中保持了良好的临床耐受性，提示了芦比替定在这类高龄、多线治疗后的患者中具有可控的安全性。

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周勇教授：SCLC具有高度侵袭性，尽管对初始的化疗较为敏感，但很容易产生耐药。临床实践中，对于此类患者的后线治疗选择往往需结合前线治疗情况进行个体化判断^[1]，如一线治疗结束≤6个月，则考虑该患者对原治疗方案原发性耐药，此时可考虑芦比替定单药治疗或拓扑替康单药治疗。其中芦比替定在针对中国患者的LY01017-101研究中，中位OS则达到了11.3个月，显示了为患者带来生存获益的能力^[2]。需注意在该患者进入后线治疗时，芦比替定并未在国内获批上市，因此尚不可及，在2024年12月后，芦比替定已获得中国国家药品监督管理局批准上市，适用于治疗转移性SCLC成人患者，成为临床中的可选项。此外，也可考虑其他化疗药物如伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等。

对于一线治疗结束＞6个月复发的患者，也可考虑初始方案或芦比替定单药，不过对于既往PD-L1抑制剂+化疗＞6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的方案。该患者从局限期进展至广泛期后，历经了免疫联合抗血管、免疫联合伊立替康、免疫联合EP等多线治疗，体现了此类患者的临床困境，即在标准一线治疗后，后线治疗往往缺乏高等级循证医学证据，需根据不同患者的具体情况，进行精细的个体化决策。

在患者历经阿替利珠单抗联合安罗替尼、联合伊立替康、联合EP方案等多线治疗后，面对再次进展的疾病，换用阿替利珠单抗联合芦比替定，疗效评价达到缓解，PFS超过1.5年，这不仅是有效控制了肿瘤本身的进展，更是为患者争取了极为宝贵的长生存时间。患者接受的芦比替定联合阿替利珠单抗方案延续了前线免疫联合方案的治疗思路，即希望通过联合用药调控免疫微环境，从而逆转或延缓免疫治疗耐药。芦比替定作为新型化疗药物，除了可以直接抑制肿瘤基因转录过程外，还可以通过干扰肿瘤相关的巨噬细胞，调节肿瘤微环境，从而降低肿瘤对于免疫治疗的耐受性。

该联合方案的疗效在2SMALL研究中得到了验证^[3]。研究中联合方案在整体患者群体中的ORR达到了46.4%，其中10.7%的患者达到完全缓解（CR），中位PFS达到了4.6个月，中位OS为10.5个月。值得注意的是，本病例患者治疗中新发了脑转移，而2SMALL研究中基线伴脑转移的患者，接受芦比替定联合阿替利珠单抗治疗，同样取得了获益。

另外值得关注的是，除了用作后线治疗外，芦比替定联合阿替利珠单抗的方案还可用于一线维持治疗。在全球开放标签、随机对照III期临床研究IMforte中^[4]，对于接受阿替利珠单抗联合卡铂及依托泊苷治疗后尚未进展的患者，接受芦比替定联合阿替利珠单抗的一线维持治疗，中位PFS达到了5.4个月，对比免疫单药维持将疾病进展或死亡风险降低了46%，中位OS达13.2个月。基于该研究结果，在最新版指南中，芦比替定联合阿替利珠单抗的维持治疗方案同样获得了推荐。

安全性方面，这是保证患者长期治疗依从性，从而确保长期获益的关键。该患者在接受既往多线放化疗及免疫治疗中，先后出现过重度血小板减少、放射性肺炎等复杂毒性，属于治疗耐受性相对较差的群体。但在后线芦比替定治疗期间，联用了曲拉西利进行预防性骨髓保护，目前未见严重血液学毒性发生。这提示，在注重支持治疗与毒性管理的前提下，芦比替定联合阿替利珠单抗在高龄、既往多线重度经治的患者中，其安全性可以转化为良好的治疗依从性，从而保证了长期用药与持续获益。

未来我们将期待该病例的长期随访结果，期待见证芦比替定联合阿替利珠单抗继续为患者带来获益。

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