iPSC衍生角膜细胞疗法突破临床瓶颈，全球千万患者迎来曙光

角膜移植是目前治疗严重视力障碍（如角膜缘干细胞缺乏症、大泡性角膜病变等）的主要手段，但全球每年仅约18万例手术可满足1200万患者的迫切需求。传统角膜移植面临供体短缺、免疫排斥、术后并发症等瓶颈，而诱导多能干细胞（iPSC）技术的突破为这一领域带来了革命性变革。iPSC技术通过基因重编程技术将体细胞（如皮肤、血液细胞）逆转为多能干细胞状态，具有分化为角膜内皮细胞、角膜上皮细胞等多种类型细胞的潜力。最新的两项研究表明，iPSC技术在角膜再生临床治疗中已取得显著成效，并且显示出良好的安全性【1、2】。

2025年1月13日，日本庆应义塾大学团队在《Cell Reports Medicine》发表全球首项iPSC衍生角膜内皮细胞（CLS001）治疗大泡性角膜病变的临床试验。该临床研究采用日本CiRA基金会提供的临床级iPSC细胞系（QHJI01s04），经严格分化流程生成CLS001细胞。临床试验中唯一入组患者为一位73岁男性，因48年前接受穿透性角膜移植后继发大泡性角膜病变，导致左眼视力严重受损（术前最佳矫正视力仅0.02，即20/1000）。

研究团队通过采用改良的前房注射法，移除病变内皮层后注入8×10⁵个CLS001细胞，并让患者保持俯卧位3小时促进细胞贴附；术后局部使用糖皮质激素（0.1%倍他米松）和抗生素（1.5%左氧氟沙星）抗炎抗感染，持续5天。

疗效评估结果显示：患者视觉功能明显改善，术后3个月起，患者裸眼视力逐步提升至0.5（20/100），佩戴硬性接触镜后可达0.7（20/28.6）。虽然未达到“两行以上”（Landolt C表）的预设有效标准，但较基线（0.02）显著改善。此外，光学相干断层扫描（OCT）显示患者中央角膜厚度从863μm降至755μm（接近正常日本人平均值531μm），表明水肿已消退。

安全性监测数据显示：术后患者未出现细胞增殖、眼压升高或免疫排斥反应或基因突变相关并发症（尽管检测到EP300基因突变，但未引发临床问题）。为了全面评估CLS001的安全性和有效性，研究委员会决定增加术后一年的随访频率，并制定了详细的应对措施。目前，研究团队正在继续对该患者进行长达五年的后续观察。据悉，鉴于上述临床研究结果，日本厚生劳动省已批准该临床研究扩展至3例患者。

2024年11月16日，《柳叶刀》杂志上发表了一项临床研究成果，探究了利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的角膜上皮细胞（iCEPS）治疗角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）的安全性和有效性。该临床研究共招募了四名患有严重LSCD的患者，其中两名患者接受了低剂量环孢素治疗，另外两名未接受免疫抑制药物治疗。所有患者均接受了两次HLA不匹配的iCEPS移植手术，并在术后进行了为期52周的安全性和疗效评估。

结果显示，所有接受治疗的眼睛都表现出疾病分期改善、矫正远视力提高和角膜混浊减少。

此外，在该临床研究整个52周随访期内及额外的一年安全监测期间，共记录了26起不良事件，包括18起轻度和1起中度眼部事件，以及7起非眼部轻微事件。未发生任何严重的不良事件，如肿瘤生成或临床排斥反应。总体来看，临床数据有力证明了iPSC的安全性和疗效。

尽管取得显著进展，iPSC疗法仍面临多重挑战。首先，iPSC存在一定的基因突变风险，因为iPSC制备过程中可能引入基因突变（如EP300外显子缺失），需进一步有效完善质量控制体系；其次，重编程技术仍面临效率低和机制不明的瓶颈，化学重编程虽能降低致癌风险，但耗时较长且分化方向难以精准控制，需优化重编程方法，有研究人员通过开发小分子调节剂（如丙酸钠、维生素C）与低氧培养条件相结合的策略，提升重编程效率并精准控制分化方向；再者，临床应用的长期疗效与有安全性需进一步全面验证，现有临床试验随访期数据时长都还较短（最长的不超2年），需继续进行后续随访观察，以积累更长期的安全性和有效性临床数据。

可以说，iPSC疗法为角膜移植领域开辟了“无限供应”和“再生医疗”的新纪元，随着相关技术成熟与政策支持，iPSC疗法有望在未来成为眼科常规治疗手段，让众多患者重获光明。iPSC角膜再生疗法从实验室到临床的突破不仅重塑了治疗模式，更会有效推动其在其它疾病治疗领域的拓展。在眼科领域之外，iPSC疗法在其他多种疾病的治疗中也展现出了积极的发展态势，尤其在临床进展方面。国际上，Fate Therapeutics和Century Therapeutics在肿瘤治疗领域展开布局，基于iPSC衍生的CAR-T和NK细胞疗法均进入临床阶段。与此同时，Cynata Therapeutics则专注于开发iPSC衍生的间充质干细胞（iPSC-MSC）产品，覆盖移植物抗宿主病、骨关节炎等适应症，目前处于临床研究阶段。在国内，iPSC研究同样发展迅速。中盛溯源针对膝骨关节炎、肿瘤和间质性肺病等疾病，开发了iPSC-MSC和iPSC-NK细胞治疗产品，目前处于不同的临床开发阶段。此外，霍德生物和跃赛生物等企业也在神经领域积极布局，相关产品已推进至临床阶段。随着技术的不断完善和临床试验的持续推进，iPSC疗法有望在更多疾病领域展现巨大潜力，为全球患者带来新的希望和治疗选择，推动再生医疗迈向新时代。

参考资料来源：

1、https://www.thelancet.com

2、https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11866429/

3、https://mp.weixin.qq.com/s/SbEd_8miEpz-Rk8fRHdMaQ