李玉华教授：R/R LBCL患者生存获益最大化治疗策略探讨

LBCL是血液肿瘤中常见的一种侵袭性淋巴瘤^[1]，一线免疫化疗后约30%的患者会复发，约10%的患者对一线治疗难治^[2]。R/R LBCL患者后线治疗CR率不到10%，中位OS时间仅半年^[3-4]，患者的生存现状十分严峻，亟需更加有效的治疗。随着CAR-T细胞疗法的问世，R/R LBCL的治疗迎来了转机。

2017年拉开了R/R LBCL进入CAR-T细胞治疗时代的序幕，由于ZUMA-1研究的良好结果[5]，FDA首次批准Axi-cel用于既往接受过两线及以上系统性治疗的R/R LBCL成人患者。2023年ASH会议上，美国DLBCL患者人群生存结局人口学数据证实：与CAR-T前时代相比，CAR-T时代DLBCL患者生存得到显著改善^[6]。

ZUMA-1研究拥有目前CAR-T治疗淋巴瘤注册研究最长的患者随访，中位随访63.1个月时，5年OS率达42.6%，CR患者5年DOCR率为56.7%^[5]。美国淋巴瘤CAR-T联盟RWS数据证实Axi-cel真实世界与注册研究疗效的一致性，中位随访58个月，5年OS率40.3%^[6]。此外，CIBMTR拥有全球最大样本量的Axi-cel治疗R/R LBCL患者真实世界数据，同样证实了CAR-T细胞疗法卓越的疗效及安全性^[7]。

2021年，阿基仑赛获批上市促使中国淋巴瘤治疗进入CAR-T时代。CAR-T细胞治疗淋巴瘤在中国R/R LBCL患者人群中的最大样本量真实世界研究正在进行中。2023年ASH公布了101例入组患者的中期分析结果，阿基仑赛治疗R/R NHL中国患者人群疗效与欧美相当，且ICANS发生率更低^[8]。

ZUMA-7是全球首个观察Axi-cel与标准治疗（SOC）作为LBCL患者二线治疗方案疗效头对头比较的RCT研究，两组患者4年OS率分别为54.6%和46%，Axi-cel组较SOC组显著改善患者OS，患者4年死亡风险降低27.4%[8]。Axi-cel可显著改善原发难治或一线免疫化疗后12个月复发LBCL患者的生存，已经成为国内外指南推荐的二线标准治疗方案^[9,10]。LEO CReWE数据库纳入美国2线治疗LBCL患者1519例进行回顾性观察研究，CAR-T治疗提高了整体患者人群的OS。CAR-T时代，二线患者生存显著获益^[11]。法国DESCAR T数据库开展的RWS证实Axi-cel 2线治疗LBCL疗效及安全性与注册研究的一致性^[12]。

从ZUMA-1到ZUMA-7，患者更早线Axi-cel治疗缓解率和生存获益显著改善。在RWS中也显示出早线治疗疗效更优，CAR-T细胞质量更优^[13]。2线使用Axi-cel较后线治疗有更高的一次制备成功率，且2L幼稚T细胞占比2倍于3L+^[14]。因此，CAR-T时代，R/R LBCL患者生存获益最大化治疗策略为早用更获益，更早线患者CAR-T细胞制备成功率更高，抗肿瘤活性更好，生存获益更好。

2023年，双抗产品在我国获批上市，用于治疗既往接受过≥2线治疗的R/RDLBCL成人患者。关键注册研究NP30179结果bCR率40%，3个月达CR患者24个月PFS率为63.5%。随访时间尚短，PFS率在12个月后显著下降，缺少长期获益数据^[15]。目前来看，接受双抗产品治疗实现CR患者的缓解深度和持久性尚待讨论。目前真实世界研究尚未展现与注册研究相当的数据，长期生存获益有待证实^[16-18]。

NP30179和ZUMA-1研究的缓解率

NP10379和ZUMA-1研究的PFS曲线图

双抗产品真实世界数据

阿基仑赛和双抗产品作为目前淋巴瘤新的治疗手段，究竟怎么选择使用能给患者带来更好的生存获益？双抗产品与阿基仑赛在ZUMA-1研究匹配NP30179研究的MAIC分析提示Axi-cel疗效优于双抗产品^[19]，小样本NCT04657302匹配ChiCTR1800019661研究的MAIC分析二者疗效未显示出统计学差异^[20]。MAIC研究受分析方法和人群选择和样本量的限制，需要更高级别的证据验证。一项证据级别更高的meta分析评估了CAR-T细胞治疗与双抗3线及后线治疗R/R LBCL患者的疗效比对，大样本比较结果显示CAR-T细胞疗法的疗效优于双抗，具有更高的CR率^[21]，给出了更有指导意义的结论。

可以肯定的是，阿基仑赛国内的获批适应症既包括2线（原发难治和早期复发）和3线及后线R/R LBCL患者，双抗产品获批适应症仅为3线及后线R/R LBCL患者。阿基仑赛注册研究与真实世界疗效一致性得到充分验证，临床长生存获益触手可及。

淋巴瘤创新药物治疗时代，需要不断探索创新方案，以期患者生存获益最大化。现阶段，对于国内原发难治和早期复发二线LBCL患者，阿基仑赛作为标准方案。对于既往多线治疗患者，更早线使用CAR-T治疗，制备成功率更高，疗效更好。对阿基仑赛治疗后进展使用其他药物挽救或许是生存获益的最佳序贯策略。期待未来开展更多阿基仑赛序贯/联合其他药物的研究，创新更多新药组合方案，使R/R LBCL患者生存获益得到最大优化。

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