CTLA-4：开创免疫疗法先河
CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4），也称为CD152（分化簇 152），是一种蛋白受体，是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞。CTLA-4可作为免疫检查点起作用并下调免疫应答，CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。
CTLA-4抑制剂是世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂，开创了免疫疗法的先河。毕竟，CTLA-4抑制剂已经成为免疫联合治疗方案的关键一环，同时也是热门双抗产品的重要靶点。
CTLA-4单抗研发现状
据药融云数据库显示，目前全球范围内获批的CTLA-4单抗仅百时美施贵宝的Yervoy（ipilimumab），该药2021年也获批在中国上市。其他在CTLA-4单抗领域研发进度较快的还有阿斯利康的tremelimumab与信达生物的IBI-310，均在临床3期试验阶段。另外还有百时美施贵宝的三款CTLA-4单抗都处于临床2期阶段。中国药企研发进度较快的是和铂生物，目前一款CTLA-4单抗也正在进行临床2期试验。
CTLA-4单抗全球研发药物（临床2期及以上）
数据来源：药融云全球药物研发数据库
其他还有两款跟CTLA-4联用的药物也已上市，百时美施贵宝的两款CD28\CTLA-4双抗——abatacept、belatacept。
随着PD-1行业内卷的不断加剧，为了获得差异化竞争优势，PD-1联合用药已经成为大多数药企的破局方向。中国康方生物的PD-1、CTLA-4双抗产品已经在去年9年申请上市，有望成为国内首个上市的PD-1 双特异性抗体；康宁杰瑞的PD-1、CTLA-4双抗产品也刚刚完成三期临床试验。
CTLA-4联用全球研发药物（部分）
截图来源：药融云全球药物研发数据库
阿斯利康CTLA-4单抗终获FDA优先审查
本周一，阿斯利康宣布其CTLA-4单抗tremelimumab与PD-L1单抗Imfinzi联合治疗无法接受手术治疗的肝癌患者的申请被FDA纳入优先审查。CTLA-4表达于活化的T淋巴细胞表面。通过结合CTLA-4并阻断B7-1和B7-2与CTLA4的结合，tremelimumab介导T细胞活化的下调。随后，B7-1或B7-2与另一T细胞表面受体蛋白CD28相互作用，诱导b7-CD28介导的T细胞活化。Tremelimumab的这种机制被认为可以刺激患者的免疫系统攻击肿瘤。据药融云数据库显示，目前该CTLA-4单抗多项适应症都处于临床三期阶段，包括IV期黑色素瘤、转移性膀胱癌、转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等。
CTLA-4单抗tremelimumab基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库
tremelimumab：多年的CTLA-4单抗研发之路
Tremelimumab的命运可以说一波三折，前后经历了18年的开发，辗转于辉瑞、阿斯利康之间，尝试过多个不同癌种的适应症开发方向。辉瑞公司在2004年首次将tremelimumab投入临床试验，I期和II期临床研究表明，它可诱导转移性黑色素瘤患者产生持久的肿瘤反应。但在III期试验中，中期数据显示tremelimumab疗法并不优于标准化疗。因此在2008年辉瑞公司停止了tremelimumab治疗晚期黑色素瘤的临床试验，之后不久就放弃了tremelimumab。
当时针对CTLA-4抑制剂的在研项目有限，tremelimumab并激起多大水花。直到百时美施贵宝的研究证明阻断CTLA-4可以显著延长一部分黑色素瘤患者的生命，并推出了自己的CTLA-4单抗Yervoy（ipilimumab）。Yervoy于2013年获得FDA获得批准，而tremelimumab当时还远未到看到曙光的时候。
阿斯利康在2011年获得了辉瑞公司的tremelimumab授权，希望进入仍处于起步阶段的免疫肿瘤学领域，但tremelimumab在包括肺癌、尿路上皮癌和头颈癌在内的试验中不断失败，直到在与PD-L1单抗Imfinzi联用治疗无法接受手术的肝癌患者中表现出积极的疗效。阿斯利康形容Imfinzi/tremelimumab组合在总体生存方面取得的是“前所未有的”结果。这是一项名为HIMALAYA的III期研究，1324名无法切除的肝细胞癌患者被随机分为三组：一组接受STRIDE方案——每四周接受一次Tremelimumab和Imfinzi的初始剂量；另一组单独服用Imfinzi；第三组接受 Nexavar （sorafenib）的标准护理。与sorafenib相比，CTLA4/PD-L1抗体组合不仅将死亡风险降低了22%，研究人员还报告说，该组中近31%的患者在三年登记时仍然活着，而只有sorafenib组只有20%。
（HIMALAYA数据 图源：阿斯利康）
尽管Tremelimumab目前仅在有限的适应症里表现出疗效，但如果获得批准，Tremelimumab将成为市场上第二个CTLA-4单抗，成为百时美施贵宝的Yervoy的竞争者。另外，据悉阿斯利康也在加速推动Tremelimumab与Imfinzi联合治疗转移性肺癌获得批准，尽管目前尚不清楚组合疗法与Imfinzi单药相比有多少益处。
参考来源：
[1] 阿斯利康官网
[2]药融云数据库 https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
[3] S.J. Enna, David B. Bylund, xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference,
Elsevier, 2009, Pages 1-4, https://doi.org/10.1016/B978-008055232-3.64486-1.
[4] Fumito Ito, Marc S. Ernstoff, Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer, Elsevier, 2019, Pages 77-101,, https://doi.org/10.1016/B978-0-323-54948-6.00004-4.
[5] Margaret K. Callahan, Michael A. Postow, Jedd D. Wolchok, Chapter 19 - Antibodies to Stimulate Host Immunity: Lessons from Ipilimumab, Cancer Immunotherapy (Second Edition), https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394296-8.00019-1.
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