iza-bren Ⅱ期研究登顶JCO！全球首个双抗ADC为局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗破局

尿路上皮癌年新发病例近50万，超过25%的患者初诊即为肌层浸润或转移性阶段，预后不佳²。以铂类为基础的化疗作为标准方案，其疗效存在瓶颈，患者中位总生存期（OS）仅13.1-18.9个月。尽管免疫检查点抑制剂（CPIs）的引入为维持治疗提供了选择，并将生存期延长了2.7-7.1个月，但总体生存获益依然有限。此外，新型抗体偶联药物（ADC）虽一定程度上改善了患者预后，然而部分药物疗效受限于靶点表达水平，且后线治疗选择匮乏。因此，开发能够突破现有疗效天花板、覆盖更广泛人群的创新治疗方案，仍是当前临床迫在眉睫的关键挑战¹。

传统单靶点药物或因靶点单一、易出现耐药等因素，导致疾病控制不佳，未能充分满足临床需求。EGFR家族在多种上皮肿瘤细胞表面高表达，使其成为极具潜力的治疗靶点。在尿路上皮癌中，EGFR表达水平最高，HER3次之，二者高表达均与肿瘤进展、不良预后密切相关。全球首个EGFR×HER3双抗ADC（iza-bren）能同时结合双靶点，经内吞作用内化，在溶酶体中释放Ed-04（拓扑异构酶抑制剂），通过破坏DNA复制和RNA合成诱导肿瘤细胞死亡。这种双靶点结合机制不仅提升了肿瘤靶向性，还能规避单一靶点耐药风险，为晚期尿路上皮癌治疗开辟了全新方向¹。

此前Ⅰ期临床试验已初步证实iza-bren在实体瘤中的抗肿瘤活性，为进一步验证其在晚期尿路上皮癌中的疗效与安全性，叶定伟教授团队牵头开展了多中心Ⅱ期临床试验（BL-B01D1-201），聚焦经标准治疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，旨在为后线治疗提供高级别循证证据¹。

BL-B01D1-201是一项在中国21家中心开展的多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入2023年5月至2024年6月期间经组织学确诊的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，经至少一线标准治疗进展，且存在可测量病灶（RECIST 1.1标准）。患者按剂量分为3组：2.2mg/kg组（n=34）、2.5mg/kg组（n=4）、2.75mg/kg组（n=3），给药方案为每3周1个周期，第1天和第8天静脉输注对应剂量药物，治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性、死亡或患者退出。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性；同时探索EGFR/HER3表达水平与疗效的相关性¹。

截至2025年1月24日数据截止，2.2mg/kg组中位随访时间为10.2个月，疗效结果突出，该组确定的ORR为44.1%（95%CI：27.2-62.1），15/34例患者达到确定的部分缓解（cPR）；DCR高达88.2%（95%CI：72.5-96.7），意味着超八成患者实现肿瘤缓解或稳定。

亚组分析中，在仅接受过1线化疗进展的15例患者中，确定的ORR达80.0%（95%CI：51.9-95.7），且6个月PFS率达100%。所有患者的中位PFS为7.3个月（95%CI：5.5-9.8），中位DOR达11.3个月（95%CI：4.3-未达到），显示出持久的抗肿瘤活性；探索性终点中位OS为12.3个月（95%CI：8.5-未达到）。

2.2mg/kg组安全性特征良好，虽所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），但多为可控的血液学或胃肠道毒性：常见TRAEs包括贫血（88.2%）、白细胞减少（76.5%）、中性粒细胞减少（64.7%）、血小板减少（64.7%）、食欲下降（52.9%）、恶心（52.9%），其中≥3级TRAEs主要为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（41.2%）、贫血（38.2%）、白细胞减少（38.2%），无治疗相关死亡发生。

未观察到间质性肺病（ILD）、眼部毒性或周围神经病变等ADC类药物常见的严重非血液学毒性，且发热性中性粒细胞减少发生率仅5.9%，提示该剂量下安全性可控，患者耐受性良好。

当前中国晚期尿路上皮癌后线治疗方案有限，iza-bren的Ⅱ期研究结果不仅填补了这一空白，更打破了传统ADC单靶点治疗的局限，为多靶点药物在尿路上皮癌中的应用奠定了基础。本研究首次证实，EGFR×HER3双抗ADC（iza-bren）在经标准治疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中展现出优异疗效与可控安全性，2.2mg/kg剂量下确认ORR达44.1%、DCR 88.2%，对于1线治疗失败患者中ORR达80%，中位DOR超11个月，患者获益显著。

尤为重要的是，本研究观察到在不同EGFR和HER3表达水平的患者中均观察到临床活性，iza-bren的疗效可能不依赖于EGFR/HER3的表达水平。尽管这一发现尚需更大样本进一步验证，但其初步提示该药物在尿路上皮癌治疗中可能具备“泛人群适用”的潜力，无需筛选患者，或有望突破传统生物标志物指导的治疗局限，简化临床用药路径¹。

iza-bren在晚期尿路上皮癌治疗中展现出优异疗效与可靠安全性，有望重塑治疗格局。目前“在既往经含铂化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的不可手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中对比iza-bren与医生选择的化疗方案”III期随机对照临床研究已全面启动（CTR20250662），这款全球首创EGFR×HER3双抗ADC有望成为晚期尿路上皮癌治疗的新标准，为全球患者带来新的生存希望，也为中国创新药物在泌尿肿瘤领域的国际突破再添力证¹。