从晚期到中期，双III期阳性！刘连新&黄志勇教授：EMERALD-3数据发布，STRIDE双免方案中晚期HCC全病程治疗蓝图落地

黄志勇教授：EMERALD-3研究的主要终点PFS取得了具有统计学显著性与临床意义的阳性结果。根据现场公布的数据，A组（STRIDE+仑伐替尼+TACE）对比C组（单纯TACE）的中位PFS分别为13.0个月 vs 9.8个月，疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.70, 95% CI: 0.57~0.86, p=0.0007），24个月PFS率分别为30.4% vs 19.3%（当前PFS成熟度约63.8%）。

关键次要终点方面，本次期中分析显示A组中位OS为39.5个月vs C组34.7个月，死亡风险降低16%（HR=0.84，95% CI: 0.65~1.09, p=0.1814）。我认为这一结果已经释放出积极的长期生存信号，但由于目前OS数据尚未成熟（成熟度为40.3%），仍需进一步随访观察最终结果。值得关注的是， C组进展后接受后续抗肿瘤治疗比例高达70.2%，明显高于A组的43.3%。在我看来，这种后续治疗暴露的不平衡可能在一定程度上稀释两组间的OS差异，因此现阶段OS结果仍需结合后续成熟数据进行综合解读。

与此同时，B组（STRIDE+TACE，不含仑伐替尼）对比C组的结果同样令人鼓舞：中位PFS分别为12.9个月vs 8.1个月，降低疾病进展或死亡风险29%（HR=0.71, 95% CI: 0.56~0.91, p=0.0062，PFS成熟度约75.1%）；OS方面，B组相较C组亦显示积极的OS获益趋势（HR=0.70, 95% CI: 0.51~0.95, p=0.0233）。尤为值得关注：在当前OS成熟度（45.4%）相对有限的条件下已可观察到这一数据对比，提示双免基石方案在中期HCC长生存维度上具有重要的潜在获益优势；相信随着后续随访的深入，最终数据有望进一步明确STRIDE+TACE这一不含TKI的双联模式的长生存获益边界¹。

刘连新教授：我认为EMERALD-3的安全性结果符合预期。无论是A组（STRIDE+仑伐替尼+TACE）还是B组STRIDE联合TACE，其安全性特征均与既往研究结果基本一致，未观察到新的安全性信号。特别是B组在未联合TKI的情况下，3/4级AE发生率为48.6%，提示STRIDE双免方案联合局部治疗仍保持了较好的安全性和可管理性，这也为未来临床实践中的不同患者人群的个体化治疗方案选择提供了更多空间。

刘连新教授：在机制层面，EMERALD-3研究包含两层协同逻辑：1. STRIDE双免方案自身的“一次引爆，长期获益”设计：单剂曲麦利尤单抗（CTLA-4抑制剂）在淋巴结启动阶段扩大效应T细胞克隆库并促进记忆T细胞的分化，序贯度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）在效应阶段持续维持T细胞的识别与杀伤功能，实现“启动—效应—记忆”全周期的深度免疫激活，与通过间接改善微环境来诱导免疫应答的传统联合路径相比，机制更为直接、深入2。2. 与TACE的精准时空协同：EMERALD-3研究方案明确规定A组与B组的首次TACE须在系统治疗开始后至少1周进行，使TACE驱动的局部肿瘤坏死所释放的大量新生肿瘤抗原与损伤相关分子模式（DAMPs），能够在已被双免方案充分激活的免疫系统中得到高效递呈与扩增，形成“局部杀伤—抗原释放—系统免疫激活”的级联放大效应3,4。值得特别强调的是，HIMALAYA研究迄今6年的长期随访数据——全球队列6年OS率17.1%、中国港台亚组5年OS率达23.1%，已反复印证了上述免疫学机制可转化为持久的临床长生存获益，进一步增强了将STRIDE方案作为中期HCC联合治疗基石的信心。

黄志勇教授：中期HCC领域转化治疗需求日益凸显，在取得足够缓解深度的同时保留安全有效的手术操作窗口，是外科医生方案选择时面临的核心考量。与含TKI或抗VEGF抗体的联合方案相比，以STRIDE双免方案为基石的双免联合具有若干独特的临床实践优势：

• 肝功能稳态保护与出血风险管理优势。TKI的长期使用可能导致肝脏脆性增加，影响手术安全性；抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）存在出血倾向，且需要一定的洗脱等待期，对手术时机形成制约。肝癌患者常合并门脉高压、食管胃底静脉曲张或出血倾向，在这种情况下，STRIDE双免方案在出血风险管理上具有相对宽松的应用空间，双免联合TACE（B组）3/4级AE发生率仅48.6%，进一步印证了上述安全性优势。
  

• 外科转化手术窗口灵活友好。与含大分子抗血管生成药物的方案相比，STRIDE方案无需冗长的停药观察窗口，外科医生可更主动地把握转化手术时机，为转化外科的精准介入赢得了更为灵活的操作空间。

• 长效免疫记忆的术后延续。单次300mg曲麦利尤单抗的“一次引爆“设计所诱导的T细胞克隆扩增与记忆T细胞分化具有持续效应，无需反复给药即可维持持久的抗肿瘤免疫活性。手术切除肿瘤后，系统免疫监视层面仍可持续发挥作用，为降低术后复发风险提供了潜在的生物学基础。

就肿瘤负荷的适用性而言，从目前EMERALD-3公布的结果来看，无论“up-to-7”标准范围之内还是超出该标准的患者，临床疗效的差异均不显著，提示该方案对肿瘤负荷的适用范围较为宽泛，具备覆盖中期HCC较广泛患者人群的潜能。

刘连新教授：在方案选择上，EMERALD-3研究的三臂设计为临床提供了“以STRIDE双免方案为基、按治疗目标个体化组合”的双轨路径：对于以最大化缓解深度、积极追求转化外科机会为导向的患者，A组（STRIDE+仑伐替尼+TACE）作为主要终点PFS阳性的标准方案，可充分发挥三联协同效能；对于以平衡疗效与耐受性、优先保护肝功能储备与生活质量为导向的患者，B组（STRIDE+TACE）所呈现的积极PFS与OS获益趋势，同样构成具有循证基础的优选路径。无论选择三联还是双联模式，STRIDE双免方案始终是核心基石。结合临床实践，在MDT全程管理中，我认为需要重点把握以下几个关键环节：

• 治疗目标的前置设定：是以转化外科为核心导向，还是以长程疾病控制与生活质量保护为优先，这一判断直接决定了方案选择的基本方向及后续TACE频次安排；

• 动态影像学评估：基于应以mRECIST标准作为核心评估工具，每2~3个月规范评估肿瘤缓解深度，适时调整TACE频率，以mRECIST疗效结果作为判断转化手术时机的主要依据，避免过度栓塞对肝功能储备的损耗；

• HBV相关HCC的全程抗病毒管理：中国肝癌患者中HBV相关病例占比超过80%，双免治疗过程中应全程规范抗病毒治疗，动态监测肝功能，做到病毒再激活的早期识别；

• 免疫相关不良反应（irAE）及靶向毒性的规范管理：A组中需额外关注仑伐替尼相关靶向毒性的积极处理。值得强调的是，EMERALD-3方案允许在仑伐替尼因毒性停用后继续接受度伐利尤单抗单药维持，体现了“以双免为核、TKI按需调整”的灵活临床策略，双免基石的长程获益不因TKI调整而中断。

EMERALD-3研究的成功，标志着STRIDE方案的循证版图实现了从HCC晚期一线到中期联合的战略延伸。在全球III期随机对照试验框架内，STRIDE方案成为迄今唯一在晚期一线（HIMALAYA研究：OS主要终点阳性）与中期联合局部治疗（EMERALD-3研究：PFS主要终点阳性）两项研究中均取得主要研究终点阳性结果的双免方案（EMERALD-3研究OS最终数据待进一步发表）。

总体而言，EMERALD-3研究的数据不仅为中期不可切除HCC的临床决策提供了新的高级别循证依据，更推动了“以双免为基石、以长生存为目标、以多学科协同为路径”的中期HCC整合治疗范式的深度构建。在NMPA正式批准STRIDE方案用于晚期HCC一线治疗的当下，EMERALD-3研究数据的全球发布为STRIDE方案未来在中期HCC适应症领域的进一步拓展提供了重要的临床证据基础。期待随着后续随访数据的持续积累，EMERALD-3研究的最终结果有望进一步明确STRIDE方案联合TACE±仑伐替尼在中期HCC长生存维度上的完整疗效价值，为更多中国中期肝癌患者开启从延长生存到追求临床治愈的崭新篇章。