引言
复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）仍是血液肿瘤临床难以攻克的难题，患者经多线治疗后易对来那度胺、硼替佐米等一线药物产生耐药，预后显著变差。口服三联方案因无需频繁静脉给药、门诊可完成治疗，在基层及真实世界临床具备独特应用价值。
本文献为2026年发表于《Haematologica》的单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，探究每周两次口服伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松（IPD）全口服方案用于RRMM患者的最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期推荐剂量（RP2D）、客观缓解率与安全性，为多线耐药骨髓瘤提供全新口服治疗选择。
研究背景与研究目的
蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）是骨髓瘤核心治疗骨架，一线常用来那度胺 + 硼替佐米方案，但超过半数患者最终复发并对两类药物双重耐药，传统治疗选择有限。泊马度胺为第三代IMiD，比来那度胺活性更强，单药联合地塞米松缓解率偏低，需联合PI提升疗效；伊沙佐米是唯一口服PI，既往标准给药为每周1次，而双周密集给药可强化肿瘤蛋白酶体抑制，理论上加深缓解、适配高危快速进展患者；静脉PI需频繁院内输注，增加就医负担，全口服方案更贴合真实世界需求。既往研究显示，每周1次伊沙佐米联合泊马度胺可有效治疗来那度胺耐药骨髓瘤，但尚无每周两次密集伊沙佐米给药模式的系统性剂量爬坡与长期生存数据，本研究填补该空白。
研究方法
研究设计与入组患者
本研究为多中心、开放标签、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，试验注册号 NCT0409496
本研究分为剂量递增阶段与最大耐受剂量（MTD）/II期推荐剂量扩展阶段
入组标准：符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）可测量病灶标准；既往至少2线治疗后进展，或一线使用 IMiD+PI、末次治疗60天内进展。
排除标准：既往使用伊沙佐米、泊马度胺难治、入组前14天内使用 IMiD/PI
给药方案（21天/周期）
伊沙佐米：第1、4、8、11天口服，3mg或4mg；
泊马度胺：第1–14天每日口服2mg或3mg或4mg；
地塞米松：＜75岁12mg、≥75岁8mg，伊沙佐米给药当日及次日口服；
剂量递增采用标准 3+3 设计，每个剂量组入3–6例；最大耐受剂量定义为第一周期内≤1/6患者出现剂量限制性毒性（DLT）。
治疗持续至疾病进展、不可耐受不良反应、患者退出或合并疾病无法继续；非进展停药患者每4周随访至进展或后线治疗启动；进展患者每3个月随访2年，记录总生存。
研究终点与疗效评估
主要终点：I期确定MTD；II期评估总缓解率（ORR，≥部分缓解）、临床获益率（CBR，≥微小缓解）；全阶段评估安全性。疗效评估采用2011/2016版IMWG标准；不良反应全程记录至末次给药后30天。次要终点、评估细则见补充资料。
统计学设计
I期计划入组最多24例；II期在MTD组扩展，两阶段合计 37 例可评估患者。II 期采用Simon最优两阶段设计：第一阶段入19例；原假设ORR=40%，备择假设ORR=60%，整体检验效能85%，I 类错误0.093。统计人群、分析细则见补充资料。
研究结果
患者基线与入组情况
2019年9月26日—2024年6月18日，美国4家中心共筛选51例患者，1例筛选失败未给药，剩余50例完成治疗，可评估安全性与疗效。
全部50例患者中位年龄68岁，60%≥65岁；不良预后基线：26.0% ISS III期，42.0%高危细胞遗传学（16.0% del (17p)、30.0% 1q扩增），60.0%难治性疾病；既往中位治疗线2线，98.0%来那度胺暴露，88.0%硼替佐米暴露，32.0%接受自体干细胞移植；56.0%来那度胺难治，20.0%硼替佐米难治。
数据截止2025年9月15日：5例仍在治疗，10例随访中；停药原因：疾病进展31例（62.0%）、毒性5例（10.0%）、医师/患者决定4例（8.0%）、撤回知情1例（2.0%）、透析期间心搏骤停死亡1例（2.0%）、其他合并症3例（6.0%）。基于逆Kaplan–Meier法计算中位随访时长30.8个月（95% CI 28.4–36.3）。
剂量递增与II期推荐剂量
0组（伊沙佐米 3mg + 泊马度胺 2mg）3例、1组（伊沙佐米 3mg+泊马度胺 3mg）3例均无DLT；2组（伊沙佐米 3mg+泊马度胺 4mg）前3例出现1例3级上呼吸道感染 DLT（考虑与地塞米松相关，严重不良事件，无需减量），追加3例后无新增DLT，继续递增至3组；3组（伊沙佐米 4mg+泊马度胺 4mg）前3例出现1例3级中性粒细胞减少DLT（考虑与伊沙佐米、泊马度胺相关，可能合并地塞米松因素，无需减量），追加3例无新增DLT。本研究未设置更高剂量组，确定3组（伊沙佐米 4mg+泊马度胺 4mg）为MTD/RP2D。
治疗暴露与安全性
患者中位治疗周期13个（范围1–79），40.0%患者完成≥18周期（约1年），含5例仍在治患者。安全性数据分为全部人群、I期低剂量组、RP2D组（I期3组+II期）。全部患者均出现至少1例任意级别、至少1例治疗相关不良反应；78.0%出现≥3级不良反应，64.0%出现≥3级治疗相关不良反应。RP2D组3/4级不良反应、治疗相关3/4级发生率数值高于低剂量组，但趋势检验无统计学差异（P分别为0.60、0.11）。
发生率≥20%不良反应：中性粒细胞减少76.0%（3级22.0%、4级4.0%）、血小板减少70.0%（3/4级各8.0%）、白细胞减少68.0%（仅3级22.0%）、乏力52.0%、贫血46.0%；其余3级不良反应包括晕厥6.0%、糖耐量异常/肺部感染各4.0%，房颤、导管相关感染、脱水、跌倒、发热、全身肌无力、心衰、高血压、低钠血症、局部水肿、淋巴细胞减少、非心源性胸痛、肺炎、鼻窦炎、血栓栓塞、治疗继发第二肿瘤、尿路感染、血管病变各2.0%；仅1例患者出现4级心脏骤停（已停药）。周围感觉神经病变发生率32.0%，仅2.0%为3级。
严重不良事件（SAE）发生率：RP2D组28.9%，低于I期低剂量组50.0%（P=0.32）；因不良反应减量比例RP2D组86.8%，高于低剂量组58.3%（P=0.11）。总计5例（10.0%）因不良反应永久停药，全部为RP2D组患者（13.2%），停药原因：伴疼痛周围神经病变2例、单纯周围神经病变1例、重度全身不良反应1例、水肿1例。
疗效数据
全部50例患者ORR 60.0%（95%CI 45.2–73.6），≥VGPR 24.0%；38例RP2D组ORR 65.8%（95%CI 48.6–80.4），≥VGPR 28.9%。全部人群临床获益率62.0%，RP2D组68.4%。
末次治疗为来那度胺的40例患者ORR 55.0%；其中全剂量来那度胺17例ORR 47.1%，维持剂量23例ORR 60.9%。来那度胺难治28例ORR 57.1%，硼替佐米难治10例ORR 50.0%。
图. 每周两次伊沙佐米联合泊马度胺和地塞米松的最佳缓解情况
（A）总体人群（N=50）和（B）接受RP2D治疗的患者（N=38）对研究治疗的最佳缓解。CR：完全缓解。
全部30例缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）18.0个月；RP2D组25例缓解患者中位DOR 19.3个月。缓解患者亚组分析：复发 vs 难治（中位22.5 vs 19.3个月，P=0.38）、来那度胺难治 vs 非难治（18.0 vs 22.5个月，P=0.37）、伴/不伴1q扩增（12.6 vs 未达到，P=0.20）无显著差异；硼替佐米难治患者中位DOR更短（12.6 vs 22.5个月，P=0.0082）。
数据截止时30例出现PFS事件。全部患者中位PFS为13.9个月，RP2D组PFS为17.8个月；2年PFS率分别为28.3%、33.6%。亚组：复发/难治、来那度胺难治/非难治、高危/标危细胞遗传学异常、有/无del(17p)、有/无1q扩增人群PFS无明显差异；硼替佐米难治患者中位PFS为9.7个月，非难治患者为16.4个月；≥VGPR患者中位PFS达29.7个月，疗效未达VGPR患者仅12.4个月。
全部患者中位至进展时间（TTP）13.9个月，RP2D组17.8个月；2年TTP率27.6%、33.2%。总计10例死亡，全部人群、RP2D组中位OS均未达到；3年OS率分别85.2%、80.3%。
研究结论
每周两次伊沙佐米联合泊马度胺、地塞米松是耐受性良好、疗效可靠的全口服三联方案，适用于复发/难治多发性骨髓瘤老年及高危人群，门诊口服给药模式高度适配真实世界临床，具备从临床试验转化为常规治疗的巨大潜力。
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2026-07-15
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