2025 ESMO TOPVIEW｜张剑教授对话Charles Geyer教授：ADC时代下HER2+ EBC治疗的优化与未来

会议伊始，Geyer教授首先对DESTINY-Breast05（DB05）研究的关键数据进行了提纲挈领的解读。该研究聚焦于新辅助治疗后未达病理完全缓解（non-pCR）且伴有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌患者，旨在头对头比较T-DXd与标准辅助方案T-DM1的疗效与安全性。

期中分析结果显示，T-DXd展现出卓越的疗效优势，将iDFS事件风险显著降低 53%，3 年iDFS率提升至 92.4%（T-DM1 组为 83.7%），且获益广泛覆盖包括亚裔在内的各预设亚组。值得注意的是，T-DXd 组脑转移复发事件更少，提示其对中枢神经系统具有潜在的保护作用。安全性方面，尽管间质性肺病（ILD）发生率为9.6%（主要为轻中度），但在严格的主动监测与规范管理下，绝大多数患者能够顺利完成治疗。该研究的里程碑式结果，正式确立了T-DXd作为此类高危患者辅助治疗的全新标准。

张剑教授：虽然在数值上亚洲亚组的 HR 为 0.53，略高于非亚洲人群，但该亚组的绝对获益是明确且毋庸置疑的。这种数值上的差异可能源于基线特征的不同、治疗背景的异质性或统计学上的随机波动，因此不宜过度解读。对于中国临床实践而言，DB05 研究最重要的意义在于为高风险残留病灶患者确立了新的治疗标准。此外，鉴于T-DM1在中国人群中引发血小板减少的风险相对较高，T-DXd展现出的良好获益风险比，将进一步推动其在中国临床的广泛应用。

Geyer 教授：对于≥65 岁患者获益更明显的现象，主要是小样本亚组分析中常见的统计学波动，不应过度解读。该年龄组仅发生 20例事件，一两个事件的变化就可能极大影响 HR 值。这一结果的核心意义在于证实，年龄本身不应成为符合治疗条件的老年患者使用 T-DXd 的障碍。

关于T-DXd未来是否可能替代T-DM1成为标准辅助方案，答案是肯定的。DB05 研究聚焦于临床未满足需求的高危人群，T-DXd 展现出了压倒性的优效性（3年IDFS：HR=0.47, P<0.0001），该数据能够有力支持其成为该类患者的标准辅助治疗方案。目前我们更关注的科学问题在于 T-DXd 是否能切实降低脑转移发生率，这需要更长时间的随访数据来验证。

张剑教授：DB11 研究为高肿瘤负荷患者提供了极具价值的强化新辅助策略。T-DXd 序贯 THP 方案在显著提升 pCR 率的同时，避免了蒽环类药物的心脏毒性累积，这对于年轻患者或存在心血管风险的患者尤为重要。从战略层面看，DB11（新辅助）与 DB05（辅助）是互补的：前者旨在通过强效新辅助方案最大化 pCR 率，争取治愈；后者则为新辅助治疗后仍有残留病灶的患者提供了强有力的挽救性辅助治疗依据，两者共同优化了 HER2 阳性早期乳腺癌的治疗管理。

Geyer 教授：全球范围内，“去蒽环化”已成为重要趋势。THP 方案因其高效性与良好耐受性，已成为新辅助治疗的公认基础方案。我预测，未来新辅助治疗将迈向“应答导向”的精准模式：初始采用 THP 方案治疗，通过影像学检查与 ctDNA 检测进行动态监测；对治疗反应良好、ctDNA 成功清除的患者可直接进行手术；而对疗效不佳的患者，则在术前加用 T-DXd 进行强化治疗。这意味着治疗重心将从单纯寻找新药，转向基于患者的实时生物学反馈，智能化地组合与调整现有药物。

张剑教授：随着国产 ADC 药物的崛起，中国医生的治疗武器库日益丰富。在晚期二线治疗中，基于 DB03 研究的确证性数据，T-DXd 仍是金标准。而新近获批的博度曲妥珠单抗或其他药物，为存在间质性肺病（ILD）高风险或药物可及性受限的患者提供了有效替代。在后线治疗中，则需根据既往 ADC 的载荷类型、HER2 表达水平及安全性特征进行差异化序贯。临床决策应综合考量治疗线数、既往暴露史、治疗目标、毒性谱以及卫生经济学因素，实现真正的个体化精准治疗。

Geyer 教授：“早期 ADC 暴露史”后的治疗是一个极其重要的临床命题。对于辅助阶段使用T-DXd 后复发的患者，我们需要结合无病间期（DFI）、复发部位来制定后续方案。如果患者在治疗结束较长时间后复发，再次使用 ADC 可能是可行的；若为快速复发，则提示高度耐药。但我必须强调：我们不应因担忧复发后“无药可用”，而放弃在早期辅助阶段使用 T-DXd 这样能显著提升治愈率的药物。在早期阶段追求“治愈”，永远是我们的首要目标。

张剑教授： 关于未来的研究方向，我认为突破将源于“创新联合”与“生物标志物驱动”的协同。这包括 ADC 与免疫检查点抑制剂、TKI 或其他非重叠毒性 ADC 的理性组合。同时，通过 ctDNA 进行微小残留病灶（MRD）的动态监测，以指导辅助治疗的升阶梯或降阶梯，将是实现精准治愈的关键一步。

Geyer 教授： 此外，未来的治疗或许将超越单一的“HER2 阳性”分类。例如，针对同时存在激素受体通路活化的患者，探索 HER2 与 ER 通路的双重抑制策略将是方向之一。在晚期治疗中，我们的目标将从“序贯治疗以延长生存”转向更积极地利用 ADC、双抗等新武器，力求在复发初期即实现肿瘤根除，甚至在转移性患者中追求临床治愈。HER2 阳性乳腺癌无疑是最有希望实现这一宏伟目标的亚型之一。