来源：肿瘤资讯
2026年1月8日，基于在中国开展的随机、开放标签、多中心III期临床研究AENEAS2, 阿美替尼在国内已获批联合培美曲塞和铂类化疗药物适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19Del）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。至此，国内已有两个基于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的联合治疗方案获批一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC。
近日，在阿美替尼联合含铂化疗一线治疗适应症上市启动会上， 上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授表示：从全球III期临床研究FLAURA2和MARIPOSA，到中国自主开展的AENEAS2研究，第三代EGFR-TKI无论是联合化疗还是双特异性抗体，均已被证实，可带来显著优于第三代EGFR-TKI单药治疗的生存获益；而如果此前临床医生对第三代EGFR-TKI联合化疗用于一线治疗的必要性仍存有困惑，那么现在，基于中国人群的 AENEAS2 III 期研究结果应彻底打消所有顾虑和疑虑，第三代EGFR-TKI联合含铂化疗方案毫无疑问是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗新标准。
然而，在临床实践中，是否所有患者适合“靶化”一线治疗？ 能否精细分层患者从而让治疗更精准？ 能否找到预测“靶化”一线治疗疗效的分子标志物？
2026年3月12日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头开展的ACROSS2临床研究成果在《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（影响因子 232.4）在线发表，该研究首次证实阿美替尼联合卡铂-培美曲塞的治疗方案可为EGFR阳性合并肿瘤抑癌基因（TSG）共突变的NSCLC患者带来显著生存获益，为该类人群的个体化精准一线治疗提供了关键循证依据[1]。
近日，【肿瘤资讯】启动“肺”越极限，“靶化”治疗新视界专家采访系列，并特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授以及同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授就如何在联合治疗时代让肺癌靶向治疗更精准分享了各自的真知灼见。
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任胜祥 教授
同济大学附属上海市肺科医院
在过去二十年间，EGFR敏感突变（EGFRm+)晚期NSCLC的标准治疗经历了从第一代和第二代EGFR-TKI发展到第三代EGFR-TKI的历程，中位PFS也从不足12个月提升至20个月左右。在2023年首次公布结果的FLAURA2这项全球III期临床研究中，奥希替尼联合含铂+培美曲塞化疗方案可以延长mPFS至25.5个月，而针对中国人群开展的III期临床研究AENEAS2则显示阿美替尼联合含铂化疗+培美曲塞将mPFS延长了10个月，至28.9个月。
图1：第三代EGFR-TKI联合含铂化疗进一步延长mPFS[2,3]
FLAURA2研究的OS数据结果显示，治疗组和对照组的OS曲线在15个月左右有一个交叉，提示有部分人群未能从奥希替尼联合含铂化疗一线治疗中得到相比单药一线治疗更优的生存获益。 而这部分人群很可能是那些因化疗不良反应而无法继续“靶化”方案的患者。
图2：FLAURA2研究中的早期OS曲线交叉[4]
因此，在临床实践中，针对年龄大和/或身体状况差的人群往往也是无法耐受化疗不良反应的人群，推荐“靶化”联合治疗方案就必须非常谨慎。虽然“靶化”联合治疗能提升整体人群的mPFS，但三级以上不良反应发生率显著高于单药，因此，在临床实践中，医生必须考虑到患者对不良反应的耐受性，治疗方案不能“一刀切”。
段建春 教授
中国医学科学院肿瘤医院
ACROSS2研究是一项前瞻性、多中心、随机、对照的III期临床研究，旨在评估阿美替尼联合卡铂-培美曲塞化疗对比阿美替尼单药，在EGFR敏感突变并伴有抑癌基因（包括TP53、RB1、APC、PTEN等）突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究设想来源于王洁教授团队在开展一项单臂、多中心、前瞻性II期临床研究（BENEFIT研究）时的一个重要发现：第一代EGFR-TKI吉非替尼治疗EGFR敏感突变伴TP53突变，或其它肿瘤抑制基因突变患者的mPFS不如仅EGFR敏感突变患者的mPFS。
ACROSS2研究达到主要研究终点，阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药治疗EGFR与抑癌基因（包括TP53、RB1等）共突变的局部晚期或转移性NSCLC，可显著延长中位PFS，相比单药治疗，阿美替尼联合化疗组显著降低疾病进展风险42%（HR=0.58，95%CI: 0.34–0.97，P=0.0376）[1]。
图3：ACROSS2研究的PFS数据分析[1]
ACROSS2研究是全球首个基于生物标志物筛选、探索靶向联合化疗在EGFR合并抑癌基因共突变NSCLC患者中疗效的III期临床试验。该研究结果支持阿美替尼“靶化”联合方案用于伴有TP53等抑癌基因突变EGFRm+晚期NSCLC患者一线治疗的临床实践。
随着NGS的广泛应用，在EGFRm+NSCLC中能检测到的共突变发生率高达92.9%，其中TP53突变是最常见的共突变，发生率为55%-65%，其它抑癌基因突变发生率在10%左右。鉴于ACROSS2研究明确显示这部分人群可从阿美替尼“靶化”一线治疗获益，在临床实践中，应尽可能鼓励患者做NGS检测时要包含抑癌基因。
任胜祥 教授
同济大学附属上海市肺科医院
第三代EGFR-TKI单药一线治疗EGFR L858R突变人群，以及伴有脑转移EGFRm+突变NSCLC人群的mPFS在15个月左右，疗效有待突破。AENEAS2研究针对这两类人群做了预设分层，研究结果显示阿美替尼“靶化”一线治疗方案可分别提升L858R突变和基线伴有脑转移人群的mPFS至23.6个月和26.3个月[2]。FLAURA2研究虽然没有按EGFR基因突变类型和基线脑转移情况做预设分层，但研究结果也显示了相似的“靶化”联合治疗的获益趋势[3]。因此，在临床实践中，针对这两类人群，也可考虑首选“靶化”联合治疗。
另外，还有一类适合“靶化”一线治疗的患者是年轻、身体状态比较好的患者，因为他们对化疗毒副作用的耐受能力会更强，“靶化”一线治疗带来的获益可能会更大。我们在AENEAS2研究中也看到这类患者的mPFS可达到31.7个月。
图6： AENEAS2研究中<65岁患者的PFS获益[2]
段建春 教授
中国医学科学院肿瘤医院
在BENEFIT研究中，我们发现EGFR敏感突变合并其它驱动基因变异组的中位PFS仅为4.0个月， 显著低于仅EGFR敏感突变组的13.2个月中位PFS。 针对这一发现，我们设计了III期临床研究ACROSS1，探索阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗的疗效和安全性。
另外， 虽然ACROSS2研究结果显示EGFR敏感突变合并TSG突变患者可以从阿美替尼的“靶化”一线治疗中获得更长的PFS，但目前TSG突变能否作为“靶化”一线治疗的疗效预测指标仍未定论，有待未来探索。
在BENEFIT研究中， 我们发现第一代EGFR-TKI单药治疗第8周时出现ctDNA中EGFR突变的清除患者的中位PFS和OS显著长于未清除的患者（PFS: 11.2 月vs 7.4 月; HR，0.65; p<0.016; OS： 28 月vs 21月；HR 0.65, p<0.018）[5]。
图7: BENEFIT研究第8周ctDNA清除和未清除人群的PFS&OS
目前，针对第三代EGFR-TKI单药一线治疗后EGFR ctDNA未清除患者给予“靶化”联合治疗的III期研究已在开展之中。基于ctDNA清除率制订升级或降级的适应性治疗方案有望让EGFRm+晚期NSCLC治疗更精准。
最后，ACROSS2研究事后分析显示，在TP53合并至少一个其他TSG突变的亚组中，未观察到联合治疗带来的PFS获益，这提示，TP53突变人群并非“铁板一块”，我们需要进一步根据分子标志物来细分这类患者，从而让治疗更精准。
专家介绍
参考文献
审批编号：HS-P-A505A-2604-01241
责任编辑：NY
排版编辑：QF
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2026-06-01
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