破局与进阶：HER2变异晚期NSCLC诊疗现状与展望

在NSCLC的精准治疗版图中，HER2突变是重要的致癌驱动基因。中国NSCLC患者中HER2突变发生率约3%，意味着我国每年新发HER2突变病例约达3.3万人。HER2突变NSCLC侵袭性强且易发生脑转移，总体生存预后更差。长久以来，该领域面临手段匮乏、现有疗效不佳的困境。在新型ADC药物问世前，无论是传统化疗、免疫治疗，还是早期代际的小分子 TKI 或单克隆抗体，带给患者的获益均十分有限，临床亟需兼具强效全身疗效与颅内控制能力的治疗方案。

实现精准治疗的前提是精准检测。HER2突变一直被认为是NSCLC的重要驱动基因突变，2023.V1版NCCN非小细胞肺癌指南首次将HER2靶点的检测纳入其中，并指出HER2激活突变患者有望从HER2靶向药物中获得应答。目前NCCN、CSCO等指南均推荐通过组织样本或血液样本检测HER2突变等致癌驱动基因变异。

随着肺癌治疗新型药物研发的进步，HER2突变NSCLC患者迎来重大突破，新一代ADC药物德曲妥珠单抗凭借其卓越的结构/机制优势以及其在DESTINY-Lung02/05研究中取得的良好疗效和安全性，分别于2022年、2024年获得FDA和NMPA批准，用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为经治HER2突变NSCLC患者带来了新选择。值得注意的是，FDA在批准德曲妥珠单抗的同时，也批准了两款基于NGS平台的HER2突变伴随诊断产品OncomineTM D×target test（组织样本）和Guardant360^® CD×（血浆样本）。

相关研究数据：DESTINY-Lung02研究中，5.4mg/kg德曲妥珠单抗的客观缓解率（ORR）为50%，中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月，中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，中位总生存期（OS）为19个月。DESTINY-Lung02研究亚裔亚组分析显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗的ORR为50.8%，中位DoR为16.8个月，中位PFS为10.8个月，12个月PFS率为45.5%，中位OS为19.5个月，1年OS率为71.3%。在DESTINY-Lung01/02探索性分析中，德曲妥珠单抗的颅内（IC）-cORR为50%，IC-DoR为9.5个月，IC-DCR为92.9%。在基线时伴脑转移的患者中，无论脑转移病灶既往是否接受过治疗，德曲妥珠单抗的IC-cORR均为50%。而DESTINY-Lung05研究中，ICR评估的ORR为56.9%，中位DoR为11.6个月，中位PFS为9.9个月，中位OS达21.0个月，1年、2年OS率分别为75.0%、39.7%。在纳入基线时存在中枢神经系统（CNS）转移和无CNS转移患者的FAS中，德曲妥珠单抗的CNS-PFS达15.5个月。

当前，以德曲妥珠单抗为代表的ADC药物以及多款新型HER2 TKI正在重塑HER2突变NSCLC的治疗格局，HER2突变晚期NSCLC已正式迈入精准治疗的全新时代。

未来研究方面，针对经治HER2突变NSCLC患者的大型III期研究DESTINY-Lung04正在开展中，该研究旨在评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗在初治HER2（ERBB2）突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。此外，多项针对更多新型ADC、新型TKI疗法的III期研究也正在开展中，比如NCT06430437、Beamion Lung-02、SOHO-02等研究。期待未来日益丰富的治疗选择与模式为HER2突变NSCLC患者提供治疗机会，改善患者预后并助力优质生存。

肺癌中HER2过表达主要与基因转录和转录后修饰有关，且主要发⽣在腺癌。不同研究数据显示，NSCLC中HER2过表达发⽣率为13-35%。HER2过表达是患者生存的独立不良预后因素，HER2过表达患者的OS和DFS显著低于HER2⾮过表达患者。2024年4月，FDA已经批准德曲妥珠单抗用于接受过全身治疗且没有满意替代疗法的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤的成年患者。目前中国临床实践中尚无专门针对HER2过表达NSCLC的新型疗法，但新版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中已将免疫组织化学（IHC）检测HER2蛋白过表达纳入推荐。这表明，继HER2突变之后，HER2过表达也正逐渐成为晚期NSCLC的新型生物标志物。

DESTINY-Lung03是一项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估德曲妥珠单抗单药或联合度伐利尤单抗用于HER2过表达的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的有效性和安全性。第1部分队列结果显示，由研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月DCR率为77.8%，中位 DoR为11个月。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。探索性分析显示，IHC 3＋、IHC 2＋患者的ORR为56.3%、35.0%，12个月DCR分别为81.3%、75.0%，中位PFS分别为6.9、8.2个月，中位OS分别为16.4、17.1个月。安全性方面，与既往研究结果一致，未发现新的安全性信号，最常见（＞10%）药物相关不良事件（AE）主要包括恶心、呕吐、疲劳，3级及以上AE发生率低。药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率仅5.6%，均为2级事件。

鉴于德曲妥珠单抗在后线治疗中的表现，III期DESTINY-Lung06研究将进一步评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗，对比顺铂/卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗在晚期不可切除或转移性HER2过表达且PD-L1 TPS <50% NSCLC患者中的疗效与安全性。研究计划纳入686例既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者，主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点为OS。此外，随着更多HER2 ADC及新型HER2 TKI的问世，多项研究均在探索新型ADC以及ADC联合TKI或联合免疫治疗在HER2过表达NSCLC中的临床疗效。

德曲妥珠单抗已获国内外权威指南推荐，成为经治 HER2 突变 NSCLC患者的优选方案或I级治疗推荐。目前多项大型III期研究正致力于探索一线及联合治疗策略的临床应用价值。未来，HER2变异NSCLC的诊疗将迈向精准化与全程化，有望进一步改善患者预后。