EGFR突变晚期NSCLC全程管理：耐药后精准治疗与临床决策九大核心要点

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三代EGFR-TKI单药及联合方案，已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗主流选择，但治疗耐药仍难以避免。在后线诊疗中如何开展精准临床决策、延缓耐药发生、延长患者生存期，是临床关注且亟待解决的重点问题。

近期，在中国人体健康科技促进会主办的肿瘤防治管理项目——肺癌规范化诊疗交流会上，业内临床专家围绕三代EGFR-TKI耐药后的精准检测手段、前沿研究进展、真实世界应用现状及临床实践难点等议题展开深度研讨。【肿瘤资讯】基于会议核心内容，梳理提炼九大要点，为临床开展EGFR突变晚期NSCLC全程管理提供循证参考与决策思路。

三代EGFR-TKI耐药后如何制定后续治疗策略？二次活检及耐药机制导向治疗在临床决策中具备何种价值？

1.二次活检明确耐药机制，是实现后线精准治疗的基础。

三代EGFR-TKI耐药患者存在显著异质性，国内外相关指南均推荐，患者耐药后应常规行二次活检，明确具体耐药机制，以此指导后续治疗方案制定。基于耐药机制进行分层决策，是提升患者生存获益的关键环节。

2.耐药后临床治疗摒弃单一化疗模式，按机制分层制定三类治疗策略。

不再采用“一刀切”的化疗方案，需结合二次活检结果，按靶点依赖型、非靶点依赖型、耐药机制未明三类分层干预：

靶点依赖型耐药：以C797S突变为主。临床可选三代联合一代EGFR-TKI、双靶点抑制剂联合抗表皮生长因子受体单抗方案，第四代EGFR-TKI仍处于临床研发阶段。
非靶点依赖型耐药：涵盖MET通路异常、其他驱动基因变异、组织学类型转化及其他肿瘤相关基因异常等类型。MET扩增/过表达人群，可采用MET-TKI联合EGFR-TKI、MET抗体药物偶联物治疗；存在HER2、KRAS、BRAF、RET、ALK、NTRK等其他驱动基因变异，以及PIK3CA、FGFR、细胞周期相关基因异常者，可匹配对应靶向药物临床试验，或依据靶点特征选择个体化治疗；发生小细胞肺癌等组织学类型转化者，参照转化后病理类型制定化疗方案。
耐药机制未知或无法明确分型：可选择免疫联合化疗联合抗血管生成治疗、双特异性抗体联合化疗、TROP2靶向抗体药物偶联物等方案，也可推荐患者参与相关临床试验。

针对靶点依赖型、非靶点依赖型及机制未明的耐药人群，当前临床有哪些研究探索与进展突破？

3.靶点依赖型耐药治疗研究稳步推进。

多款第四代EGFR-TKI在临床研究中已显现初步疗效信号。针对C797S突变人群，双靶点抑制剂联合抗表皮生长因子受体单抗的小样本研究观察到有效临床应答；一代与三代EGFR-TKI联合用药，也在C797S反式突变病例中观察到临床获益。

4.MET通路异常为非靶点依赖耐药常见类型，双靶联合治疗已获临床验证。

MET通路旁路激活是EGFR-TKI耐药的重要诱因，与患者不良预后相关，主要表现为MET扩增与MET过表达。一/二代、三代EGFR-TKI耐药后，MET基因扩增发生率分别为5%-24%、15%-43%；经EGFR-TKI治疗的晚期NSCL患者，MET过表达发生率为30%-37%。

多项临床研究数据显示，双靶点联合方案对比单纯化疗，可显著延长三代EGFR-TKI经治患者无进展生存期；MET扩增人群接受双靶联合治疗，可获得可观的客观缓解率、中位无进展生存期及总生存期。MET靶向抗体药物偶联物联合三代EGFR-TKI，在MET过表达耐药人群中展现出潜在治疗价值，更多早期探索研究仍在持续开展。此外，HER2、BRAF、RET等旁路通路的相关研究已积累小样本临床数据，有待更大规模研究进一步验证。

5.其他通路异常及机制未明人群，通用型后线治疗方案逐步成熟。

对于三代EGFR-TKI耐药后合并PIK3CA突变/扩增、FGFR扩增/融合、细胞周期基因异常，以及其他癌基因变异、耐药机制无法明确的患者，目前尚无针对性精准治疗标准方案。临床可选用常规化疗、已获批的通用型后线治疗方案，或推荐参与临床试验。多项代表性临床研究已取得阳性结果，多款联合治疗方案及TROP2靶向抗体药物偶联物已获批临床应用；多项大型Ⅲ期临床研究正在推进，结果值得期待。

6.组织学类型转化耐药临床证据有限，治疗以规范方案为主。

EGFR-TKI耐药患者中小细胞肺癌转化率约3%-10%，RB1、TP53突变是主要高危因素。参照CSCO指南推荐，系统快速进展的转化性小细胞肺癌，采用标准小细胞肺癌化疗方案；局部进展或系统缓慢进展患者，可酌情延续原有EGFR-TKI治疗，或联合局部治疗手段。整体而言，转化性小细胞肺癌的治疗仍缺乏高级别循证医学证据支撑。

三代EGFR-TKI耐药后的精准治疗，在真实世界临床实践中存在哪些挑战与待解问题？

7.一线联合方案对后续耐药机制及治疗策略的影响，仍需更多研究探索。

一线EGFR-TKI联合化疗、联合抗血管生成药物的探索性研究显示，联合方案与单药方案的整体耐药机制相近，但联合方案组未知耐药机制占比有所升高。目前，一线联合治疗方案耐药后的二线分层治疗策略，仍缺乏系统性循证研究佐证。

8.真实世界中二次活检落地存在多重现实阻碍。

组织活检受标本取材难度、患者治疗依从性、医疗经济成本等因素制约。以MET扩增检测为例，FISH检测为临床金标准，但因操作流程复杂、检测成本较高，临床应用受限；组织大PanelNGS检测与FISH检测一致性较好，同样受取材及成本约束。液体活检样本获取便捷，但对MET扩增的检测灵敏度有限，与FISH检测结果一致性偏低。

9．MET靶向治疗与通用型后线方案，需结合临床实际个体化取舍。

临床入组研究多以体能状态0-1分患者为主，而真实世界患者体能状态更差、合并基础疾病更多，后线治疗整体不良事件发生风险更高，需重点关注特殊不良反应的监测与管理。

两类治疗方案各有特点：MET靶向联合治疗，在MET异常筛选人群中无进展生存期获益明确，不良事件发生率相对可控，但需先行基因检测筛选适用人群；通用型后线治疗方案无需明确耐药机制，整体人群可显著延长无进展生存期，不良事件整体发生率相对偏高。临床实践中，需综合患者基因状态、体能评分、经济承受能力及药物可及性，制定个体化治疗决策。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Carol