CAR-T细胞疗法，尤其是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞（ide-cel和cilta-cel），已经在复发难治性多发性骨髓瘤的治疗中取得了突破性进展。然而，随着治疗的推进，部分患者会出现CAR-T细胞耗竭或肿瘤微环境的免疫抑制，导致疗效下降甚至复发。因此，疗效的有效性和持久性仍然是亟待解决的难题。
研究结果
基线特征和结局
在首次人体CRB401的Ⅰ期试验中，4例接受ide-cel治疗的患者，在首次或第二次ide-cel输注复发时，接受了纳武利尤单抗、免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）和地塞米松的联合治疗。ide-cel 治疗后的PFS为10.4个月（范围3.0-13.8个月），OS为21.5个月（范围16.0-34.6 个月）。根据 IMWG 标准，纳武利尤单抗挽救治疗的反应情况为：1 例部分缓解，1 例病情稳定，2 例病情进展，接受纳武利尤单抗治疗至下次治疗的平均时间（TTNT）为4.0个月（中位时间3.6个月，范围0.4 - 8.1个月）。
表1：患者的基线特征
T细胞状态决定疗效
为了更好地阐明T细胞状态，通过scRNA-seq分析了纳武利尤单抗挽救治疗前后，MM1 和MM2外周血中非CAR CD3+T细胞的转录异质性（图1C）。总共分析了1047个细胞，对这些非 CAR T 细胞亚群进行分析发现，在 PD-1抑制作用下，细胞状态迅速发生变化（图 1D）。PAGODA2聚类和t-SNE分析确定了细胞群体的不同组成，其中第3簇中的T细胞健康状态紊乱（在纳武利尤单抗治疗前的MM2中富集，图S2），其特征是缺乏CD8A、IL2、CTSW、PRF1和GZMH，同时Th1/Th2和NKT通路信号传导不足（图1E + F）。相反，第2簇中的转录特征（在MM1的基线T细胞中富集，图S2）表明T细胞健康状态完好，CXCR4、NKG7和ILF2表达水平较高。在两名患者中，纳武利尤单抗都促使T细胞状态迅速向更有效的状态转变。然而，这些状态变化仅在 MM2 中转化为临床获益，MM2 在初始时具有更多易感的低反应性T细胞，而在MM1中，未观察到转录T细胞活性的显著改善，也未从纳武利尤单抗治疗中获得临床益处。
图1纳武利尤单抗在难治性多发性骨髓瘤car-t细胞中恢复T细胞功能
总结
1.Waldschmidt JM, Sotudeh N, Arora S, et al. Nivolumab to restore T-cell fitness in CAR-T refractory multiple myeloma. Blood Adv. Published online January 15, 2025. doi:10.1182/bloodadvances.2024015285
2.San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;389(4):335–347
3.Samur MK, Fulciniti M, Aktas Samur A, et al. Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma. Nat Commun. 2021;12(1):868.
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2026-07-26
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