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2025ADA | 礼来口服小分子GLP-1RA药物orforglipron 3期研究展现出显著疗效

礼来Lilly

2025/06/21

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老年性痴呆 Eli Lilly & Co 奥氟格列隆阻塞性睡眠呼吸暂停 American Diabetes Association

在所有剂量组中，在研药物orforglipron每日一次口服实现2型糖尿病成人患者A1C平均降低1.3%至1.6%，且用药四周就可观察到改善

ACHIEVE-1研究的关键次要终点显示，orforglipron最高剂量组在第40周时实现平均体重减轻7.3kg（7.9%）

Orforglipron的安全性与GLP-1RA类药物一致

2025年6月21日，礼来公布了3期临床研究ACHIEVE-1的详细结果。该研究评估了orforglipron对比安慰剂，在饮食控制和运动基础上血糖控制仍不佳的2型糖尿病成人患者中的有效性和安全性。Orforglipron是首个成功完成3期研究、对饮食和饮水不加以限制的口服小分子（非肽类）胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。在第40周时，orforglipron的三个剂量组（3mg、12mg、36mg）均达到主要终点，即显著降低A1C。此外，在体重方面，orforglipron 12mg和36mg剂量组与安慰剂相比显示出具有临床意义和统计学意义的减轻。该研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1RA类药物一致，最常见的不良反应为胃肠道反应。该研究结果已在2025年美国糖尿病协会（ADA）第85届科学会议上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。

声明：

1. Orforglipron为研究中的药品，尚未在中国获批

2. 礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用

在该研究中，orforglipron达到了主要终点，即在40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线值降低 1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）¹ 。在关键次要终点，接受orforglipron治疗后，高达76.2%的患者的A1C降至＜7%，达到美国糖尿病协会（ADA）的治疗目标；66%的患者实现A1C≤6.5%；25.8%的患者实现A1C＜5.7%，即达到了正常的A1C值。^2,3 治疗开始后短短四周即观察到A1C改善，且伴随空腹血糖相应下降。最高剂量组患者平均减重达7.3kg（7.9%）。患者在研究结束时尚未达到体重平台期，正在进行的长期研究如ATTAIN系列研究将提供全面的关于orforglipron在肥胖治疗方面的安全性和有效性评估。

主要研究者、达拉斯城市医学Velocity临床研究中心高级科学顾问、德克萨斯大学西南医学中心临床医学教授Julio Rosenstock博士表示：

ACHIEVE-1研究表明，这款新型口服小分子GLP-1RA药物能在40周内为2型糖尿病成人患者带来具有临床意义的A1C和体重降幅，在治疗早期即治疗4周就观察到血糖改善，这显示出orforglipron作为一种有效性良好的口服GLP-1RA药物，在2型糖尿病早期治疗中的潜力。此次研究结果均支持我们在更广泛的人群和更长期的研究中进一步展开对orforglipron的研究。

i 优效性检验通过多重性调整方法进行校正.

ii 关键次要终点的完整数据列表可在已发表刊物中查阅

iii 在orforglipron的所有剂量组中，未对A1C＜5.7%的患者达标比例及orforglipron 3mg剂量组的减重终点进行1类错误控制

礼来产品研发高级副总裁Jeff Emmick博士表示：

这种每日一次口服药物服用便捷，对饮食和饮水均不加以限制，对于数百万更倾向于口服而非注射类药物的2型糖尿病患者而言，orforglipron将有望为他们提供新的治疗选择，此次公布的ACHIEVE-1积极研究结果表明，orforglipron可显著降低A1C和体重，且安全性与注射型GLP-1RA药物一致。此外，ACHIEVE项目的其他四项全球研究数据，以及另两项有关体重管理的ATTAIN研究结果也值得期待。同时，我们也正在与监管机构紧密合作，期待这一每日一次的口服GLP-1RA药物早日惠及全球患者。

ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1RA类药物一致。接受orforglipron（3mg、12mg和36mg）的患者中最常见的不良事件分别为：腹泻（19%、21%和26%）vs安慰剂组9%；恶心（13%、18%和16%）vs安慰剂组的2%；消化不良（11%、20%和15%）vs安慰剂组7%；便秘（8%、17%和14%）vs安慰剂组4%；呕吐（5%、7%和14%）vs安慰剂组1%。这些胃肠道不良反应通常为轻至中度，主要出现在剂量递增期间。由于不良事件导致的总体治疗中断率分别为：3mg组6%，12mg组4%，36mg组8%，安慰剂组为1%。未观察到肝脏安全性信号。

预计今年年底前礼来将发布2项研究的顶线结果，分别为比较orforglipron与达格列净(dapagliflozin)的ACHIEVE-2研究，以及评估orforglipron与口服司美格鲁肽(semaglutide)的ACHIEVE-3研究，这两项研究均为针对接受二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病成人患者。评估orforglipron用于体重管理的ATTAIN-1研究和ATTAIN-2研究顶线结果，也将在今年第三季度公布。礼来预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，预计于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的上市申请。

关于orforglipron

Orforglipron是一种在研的、每日一次口服的小分子（非肽类）胰高血糖素样肽 –1受体激动剂（GLP-1 RA）。该药物可在全天任何时间服用，对饮食和饮水不加以限制。⁵该药物由中外制药（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）发现，并于2018年授权至礼来公司开发。中外制药与礼来共同发表了这一分子的临床前药理学数据。⁶目前，礼来正在进行orforglipron用于治疗2型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理的3期研究。此外，礼来还在研究orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在疗法。

关于ACHIEVE-1和

ACHIEVE临床研究项目

ACHIEVE-1（NCT05971940）是一项为期40周、随机、双盲、安慰剂对照设计的3期研究，旨在比较orforglipron 3mg、12mg和36mg单药治疗与安慰剂对比，在饮食和运动基础上血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中的有效性与安全性。该研究在美国、中国、印度、日本和墨西哥随机分配了559名患者，按照1:1:1:1的比例接受3mg、12mg或36mg的orforglipron或安慰剂治疗。该研究的目的是证明orforglipron（3mg、12mg、36mg）治疗40周后相较于安慰剂组，在首次访视前至少90天内未使用任何糖尿病药物且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，能够显著地降低糖化血红蛋白（A1C）水平。研究纳入的患者A1C范围为≥7.0%且≤9.5%，体质指数（BMI）≥23 kg/m²。所有接受orforglipron治疗的患者均以1mg每日一次的剂量起始，每4周增加一次剂量，直至达到最终随机维持剂量：3mg（从1mg起始），12mg（从1mg起始，增至3mg，再至6mg）或36mg（从1mg起始，增至3mg，再至6mg、12mg、24mg）。临床研究期间，禁止灵活调整剂量。

Orforglipron的ACHIEVE 3期全球临床开发项目已招募了超过6,000名2型糖尿病患者入组5项全球注册试验。该项目于2023年启动，预计将于今年以及2026年陆续公布结果。

参考文献

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1. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2020 Abridged for Primary Care Providers. Clinical Diabetes 2020; 38(1):10–38. https://doi.org/10.2337/cd20-as01

2. 在所有剂量组中，未对A1C＜5.7%的患者达标比例进行1类错误控制

3. 治疗方案估计目标代表患者的平均有效性估计，无论是否中断治疗或起始其他降糖药物治疗。

4. Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. doi: 10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.

5. T. Kawai, B. Sun, H. Yoshino, D. Feng, Y. Suzuki, M. Fukazawa, S. Nagao, D.B. Wainscott, A.D. Showalter, B.A. Droz, T.S. Kobilka, M.P. Coghlan, F.S. Willard, Y. Kawabe, B.K. Kobilka, & K.W. Sloop, Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117 (47) 29959-29967, https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117 (2020).

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