千亿美元赛道进阶：凯莱英生物CTO高凯博士解读双载荷ADC如何引领ADC迭代创新

肿瘤治疗的发展史，本质是一场对"精准"与"高效"的持续追求。当传统疗法难以突破副作用与疗效瓶颈时，ADC药物凭借抗体与载荷的协同优势，成为改写肿瘤治疗格局的关键一环。如今，随着ADC临床需求的扩张，双载荷ADC技术应运而生，它不仅是偶联药物创新的进阶形态，更代表着靶向治疗从"单一打击"向"协同作战"的转型。

11月4日，凯莱英生物CTO高凯博士参加第16届 World ADC SAN DIEGO 大会，发表了题为《Development of Robust and Scalable Bioconjugation Processes for Next-Generation ADCs》的主题演讲，结合凯莱英生物众多偶联药物项目服务经验，深入解析平台技术革新赋能下一代ADC药物开发的创新策略，特别是对双载荷ADC相关内容进行了深度解读。

一、ADC 行业发展背景：百年靶向治疗的迭代与突破

ADC（抗体偶联药物）的发展轨迹，是一部跨越百年的靶向治疗创新史。早在1910年，Paul Ehrlich 便开创性地提出 "魔法子弹" 构想，为ADC药物的诞生奠定了理论基石。然而，受限于早期合成技术门槛高、脱靶效应难以控制、特异性抗原发现困难等诸多挑战，ADC行业在漫长的探索期中步履维艰。后续科学家们围绕ADC合成工艺优化、安全性提升、脱靶风险降低及毒副作用控制等核心问题持续迭代技术，才推动行业迈入快速发展的黄金时代。

2000年，辉瑞旗下靶向CD33的ADC药物Mylotarg获FDA批准上市，成为全球首款商业化ADC产品，标志着靶向治疗进入全新阶段。但由于载荷毒性控制不佳、偶联稳定性不足等问题，该药物于2010年宣布退市，这一转折让行业深刻认识到ADC药物在分子设计与工艺控制上的核心痛点。此后，ADC技术进入加速迭代期，特别是Enhertu、Padcev等新一代ADC药物展现出亮眼的疗效，让产业真正认识到ADC的巨大治疗潜力，吸引了全球众多药企和产业资本斥巨资布局ADC赛道。

截至目前，全球已有21款ADC药物成功获批上市，其中15款已在中国获批。这些上市药物中，多数采用IgG抗体、可裂解连接子与MMAE载荷的经典组合，以半胱氨酸偶联为主要技术路径，DAR集中在 2~4之间，适应症覆盖白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌等多个癌种，成为肿瘤治疗领域的重要突破方向。

图源：凯莱英生物 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告

全球ADC药物市场空间超千亿美元。根据Frost&Sullivan预测，2032年全球ADC药物市场销售规模有望达到1151亿美元。截至目前，全球IND~上市阶段活跃抗体偶联物ADC项目370余个，其中中国企业原研项目250余个，全球有超过100个靶点处于临床研究阶段。

在 "万物皆可偶联" 的技术浪潮下，偶联药物已从传统 "抗体+毒素" 的二元框架，升级至 "新模态、新载荷、新载体" 的三维创新体系。新模态方面，RDC（放射免疫偶联物）、AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）、ISAC（免疫刺激抗体偶联物）等新型结构通过创新分子设计实现多元作用机制（MOA）的靶向治疗；新载荷突破传统细胞毒素的局限，拓展至免疫调节、基因沉默、代谢抑制等多元功能领域，有效解决传统ADC的毒性控制与耐药性问题；新载体则涵盖双特异性抗体、小型化抗体（如纳米抗体、scFv）、多肽等多维度类型，显著增强药物的靶向特异性与组织穿透性，为ADC药物的临床应用开辟了更广阔空间。

图源：凯莱英生物 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告

二、双载荷ADC技术核心：分子设计与偶联策略的双重突破

随着双特异性抗体ADC、双载荷 ADC、新模态偶联物等复杂结构的涌现，偶联工艺已从早期 "简单粗放" 的随机偶联，演进为 "精准精细" 的定点偶联阶段。双载荷ADC技术作为下一代ADC的核心方向，通过在同一抗体分子上偶联两种具有协同或互补作用的载荷，能够同时针对肿瘤细胞的不同靶点或信号通路，有效克服肿瘤异质性与耐药性，显著提升治疗效果。

双载荷ADC主要分为单位点偶联与双位点偶联两种技术路径：单位点双载荷ADC通过分支状连接子（linker）设计，实现两种载荷在同一偶联位点的高效负载；双位点双载荷 ADC 则采用两种正交的偶联技术，在抗体的不同位点（如糖基化位点、半胱氨酸位点、工程化半胱氨酸位点等）分别偶联两种载荷，常用技术组合包括半胱氨酸 / 赖氨酸偶联与糖偶联、非天然氨基酸偶联或酶法偶联等。

双载荷ADC作为当下火热的新型ADC设计，凯莱英生物敏锐捕捉到这一技术趋势，早在几年前便启动双载荷ADC技术研发，经过多年技术攻关，构建了具有自主知识产权的核心技术体系，成为行业内少数能够实现双载荷ADC工艺规模化开发的企业之一，为复杂ADC 药物的产业化提供了关键支撑。

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（一）单位点双载荷 ADC：疏水性控制与纯化效率的双重突破

单位点双载荷ADC的核心技术挑战在于linker设计导致的 payload-linker 疏水性增强，易引发偶联过程中出现沉淀聚集，显著降低偶联效率。针对这一行业痛点，凯莱英生物通过创新的分子设计与偶联策略，形成了两套成熟的解决方案：

1、从分子设计角度，可对linker进行亲水性修饰改造，例如：通过PEG修饰、聚肌酸修饰、糖基化修饰或 γ- 环糊精修饰等技术手段，在连接子结构中引入亲水性基团，从分子层面改善其溶解性与亲水性。

2、通过加入助溶剂来提高Payload-linker水溶性。凯莱英生物目前有正在申请IP的平台“solubilizing enhancer”，可有效提升多种payload-linker的水溶性和偶联效率，同时保障偶联效率与产品均一性。

图源：凯莱英生物 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告

随着ADC分子设计日益复杂，新型payload-linker常通过亲水性修饰（如PEG引入）改善溶解性，但这也给下游纯化带来新挑战：由于经修饰或较大分子量的payload-linker的特殊性质，导致传统超滤/渗滤（UF/DF）工艺的去除效率显著下降。对此，凯莱英生物开发了两项创新方案：

1、两步UF/DF工艺：第一步，采用含有机溶剂的缓冲液进行换液，再将有机溶剂换液去除；或使用凯莱英生物的"solubilizing enhancer" 进行换液，可进一步大幅提高去除效率，并降低成本。

2、活性炭过滤（ACF）技术：通过特异性吸附作用，可高效去除疏水性与亲水性两类 payload-linker，不受分子结构修饰影响，是复杂ADC纯化过程中稳健且广泛通用的核心技术，能够高效地将残留payload-linker控制在的目标水平以下。

（二）双位点双载荷 ADC：精准控制与高效分析的技术革新

双位点双载荷ADC的核心优势在于实现两种载荷的独立调控——既可灵活调节每种载荷的DAR值，又能根据临床需求灵活组合载荷类型（如细胞毒性药物+免疫刺激剂、不同机制细胞毒性药物等），最大化协同治疗效果。以DAR 2+4双载荷ADC为例，使用该技术路径需通过分步偶联实现两种载荷的精准负载，导致中间产物与最终产品的DAR分布极为复杂，形成 DAR 0+0、0+2、0+4、1+0、1+2 等多种组合形式，传统 HPLC 检测方法难以实现有效分离与准确定量。

图源：凯莱英生物 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告

由于涉及多步偶联/纯化工序，双位点双载荷ADC中间体的质量控制对于保证下一步工序的正常进行尤为关键。需严格进行检测中间品的质量控制、工艺相关杂质和产品相关杂质去除效果的检测和确认。

针对这一技术难题，凯莱英生物采用基于液质联用（LC/MS）的强化分析方法，凭借其高分辨率与高灵敏度特性，能够全面鉴定各类DAR的双载荷ADC并实现精确定量，为工艺开发与产品质量控制提供关键数据支撑。

从技术本质来看，双载荷ADC的工艺开发需要在偶联策略、纯化技术与分析方法三大核心环节实现共同突破，凯莱英生物通过一体化技术平台构建，成功解决了复杂双载荷ADC的规模化开发难题。

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三、技术创新与未来布局：AI 赋能+规模化落地双轮驱动

双载荷ADC技术本身是ADC领域高端技术的集大成者，未来ADC药物开发将呈现多元化、智能化、高效化三大趋势。凯莱英生物在双载荷ADC技术上的持续探索，不仅解决了当前行业的核心痛点，更通过前瞻布局与技术创新，为下一代ADC药物的发展指明了方向。

ADC药物研发是涉及抗体筛选、载荷选择、连接子设计、工艺优化等多个环节的复杂系统工程，传统研发模式面临周期长、成本高、成功率低的瓶颈。近年来，AI与机器学习技术的兴起为ADC研发带来革命性变革，通过构建 "AI 辅助设计-实验验证-模型迭代" 的闭环体系，可显著提升研发效率与成功率。

目前，AI工具已在ADC开发中主要应用于靶点发现、抗体人源化和优化、payload的活性和耐药性研究、ADC的成药性研究。例如，AI辅助分子设计可以利用 Alpha Fold 3 预测抗体的三维结构，分析潜在的偶联位点（如赖氨酸、半胱氨酸）的空间构象，评估位点特异性偶联的可行性等；通过 DrugEX v3 等工具，预测不同载荷组合的协同效应与毒性风险，快速筛选最优载荷组合。此外，还有Torch MD、Rosetta Gen FF-VS 等人工智能筛选平台，凯莱英生物正积极将AI技术应用于ADC的偶联及纯化工艺开发。

双载荷ADC的规模化生产面临设备选型、工艺放大、成本控制等多重挑战。凯莱英生物基于多年ADC生产经验，对于双载荷ADC的生产也在探索新的路径，例如工艺放大技术引入计算流体力学（CFD）模型，来进一步实现双载荷ADC的工艺设计强化和工艺放大，以加快推进新型ADC分子的工艺开发流程。

CFD技术通过先进计算机与数值计算技术求解模拟流体流动过程，可精准模拟流体流动、传质传热等过程。凯莱英生物已完成从实验室介观层次流体混合到工厂级反应釜传质传热过程的系统研究，通过CFD模型优化进料策略、偶联反应搅拌速率、UF/DF过程混合参数等关键工艺参数，实现了从小试到生产的反应器参数标准化，大幅降低了放大过程中的不确定性。同时，CFD技术可将介质混合时间的计算结果可视化，准确模拟反应釜内各区域的混合时间分布，为工艺放大的成功提供关键保障。

除工艺放大外，CFD技术还可广泛应用于工厂工程技术改进。未来，凯莱英将持续加大对CFD技术的开发和应用，不仅对一般流动混合过程进行模拟，还将扩展至对混合过程耦合复杂反应过程模拟的研究等，持续提升双载荷ADC规模化生产的效率与稳定性。

小结

双载荷ADC的出现，并非简单的技术叠加，而是靶向治疗理念的又一次深度革新。双载荷ADC将分子设计的复杂性提升到了新的高度，对CMC、毒理学评估和临床开发策略等提出了新的挑战，需要新机制毒素、多功能连接子、位点特异性偶联技术的同步创新支撑。临床层面，双载荷ADC正处于从概念验证向临床转化的关键跨越期。尽管当前仍面临多重技术与临床挑战，但凭借其在破解肿瘤异质性难题、克服耐药性瓶颈方面的独特机制优势，该技术已展现出成为下一代ADC药物设计范式的巨大潜力。

关于凯莱英生物
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凯莱英生物是凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK）战略新兴业务，聚焦于生物药CDMO服务。凭借先进的技术平台以及丰富的项目经验，为全球客户提供各类新型偶联药物、抗体和重组蛋白药物等一站式CDMO解决方案，具备早期研发、工艺开发、毒理批次、临床批次和商业化批次生产的端到端服务能力。凯莱英生物致力于成为全球生物药客户值得信赖的合作伙伴，赋能全球生物医药创新，加速药品上市进程。更多信息，请访问：www.asymbio.com.cn