李大鹏教授：全程守护，MDT在肺癌骨转移治疗中的关键作用及骨保护药物的探索方向

李大鹏教授表示，肺癌发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一^[1]。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。患者生存获益的同时，发生骨转移及病理性骨折、脊髓和神经压迫、钙盐和磷酸盐平衡紊乱等SRE的风险亦随之增高^[1]。

临床上，治疗肺癌骨转移的核心目标在于提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SRE^[1]。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，因此肺癌骨转移的治疗是以全身治疗为基石，局部对症治疗为保障的MDT综合管理模式，同时积极联合骨保护药物，如RANKL抑制剂地舒单抗。其中，骨保护药物是预防和治疗SRE的基石性治疗。对于所有确诊肺癌骨转移的患者，若无明确禁忌症，均应尽早并长期使用^[2]。而且，在强化骨转移症状控制的同时还需综合考量患者心理因素，要身心并重，整体治疗。

在我国当前的肺癌骨转移治疗中，临床面临的最大瓶颈在于无论如何积极治疗，患者最终都无法避免耐药。一旦耐药发生，骨转移灶会再次活跃，导致SREs风险急剧升高。因此如何克服和延迟耐药，是维持骨转移长期稳定的最大挑战。其次，骨转移引发的骨折风险等症状急需局部干预，而如何精准把握局部治疗（如放疗、手术）与全身治疗的最佳介入时机，以避免过度治疗或延误干预，成为棘手的临床决策难题。此外，现有影像学手段在实时、灵敏评估骨转移生物学行为变化方面存在滞后性，也限制了个体化治疗方案的及时调整。未来，临床应进一步探索复杂的肿瘤微环境，深入研究肺癌骨转移机制，以期实现全身治疗与局部策略的更精准、动态整合，从而突破疗效瓶颈。

李大鹏教授指出，单一学科“单打独斗”的模式已无法满足肺癌骨转移患者的治疗需求，在临床实践中，MDT协作和全方位的支持性治疗，是提升患者生活质量、延长生存期的基石。肺癌骨转移的临床管理是一项复杂而系统的工程，其核心在于打破学科壁垒，构建一个以患者为中心的MDT协作模式。在这一模式下，肿瘤内科、放疗科、骨科、影像科、病理科及疼痛科等多领域专家需定期汇聚，对患者的病情进行全方位研判。我们通过共同解读影像资料中的微小变化，评估基因检测结果带来的治疗契机，权衡局部手术介入的利弊，并规划姑息放疗的最佳时机与范围。这一过程并非简单的意见汇总，而是旨在凝练出一份以患者为中心的个体化综合治疗策略。例如，针对一枚伴有神经压迫风险的脊柱转移灶，团队会迅速达成共识：在启动免疫药物治疗的同时，联合精准的局部放疗以快速控制疼痛、稳定脊柱，并辅以骨保护药物强化骨骼，从而形成一个“组合拳”式的治疗方案，确保对疾病的打击既全面又精准，避免因单一视角的局限而延误治疗或增加风险。

在强大的多学科医疗后盾之外，要实现肺癌骨转移患者生活质量的真正提升，必须将视野延伸至药物治疗之外，构建一个涵盖生理、营养与心理的立体化支持网络。物理治疗在此扮演了关键角色，康复师会指导患者进行安全的、非负重下的功能锻炼，以维持肌肉力量与关节活动度，同时运用各种物理因子疗法辅助缓解疼痛，并教导患者如何使用助行器具，从而最大程度地保持其身体独立性与活动能力。营养支持则是这场持久战的“后勤保障”，通过科学评估与个体化饮食指导，帮助患者对抗癌症常见的恶病质，为耐受各项治疗提供充足的能量与蛋白质基础。此外，心理疏导与安宁疗护的介入直击患者的“心灵之痛”，通过倾听、解释与情感支持，运用认知行为方法帮助肺癌骨转移患者驱散恐惧与焦虑，引导他们重新发现生命的意义，确保为患者带来全身性的生存获益。

总之，临床实践中对于肺癌骨转移的治疗是以患者为中心，MDT协作及贯穿全程的管理模式，将高效的全身治疗、规范的骨保护药物（如地舒单抗）、及时的局部干预和强化的支持治疗有机整合，最终实现预防SREs、保障生活质量、延长肺癌骨转移患者的生存时间。

李大鹏教授表示，在晚期肺癌患者中，约有30%-40%的患者会在病程中发生骨转移^[3]，肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅为6-10个月^[4]，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。此外，46%的肺癌骨转移患者会并发SREs。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半^[5]。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短^[5,6]。由此可见，对肺癌骨转移患者而言，骨保护治疗尤为重要，是直接影响生存质量、生存预后和全身抗肿瘤治疗能否顺利实施的战略支柱。

随着研究的不断深入，目前骨保护药物在肺癌骨转移治疗领域已经展现出明确的临床价值，在预防和治疗肺癌骨转移患者的SREs中扮演着核心角色，成为肺癌骨转移治疗中不可或缺的重要选择。《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）》^[2]指出，患者应在积极治疗原发病的同时，联合RANKL抑制剂地舒单抗等骨保护药物，以积极预防和延缓SREs。地舒单抗是一种靶向RANKL的全人源化IgG2单克隆抗体，可高亲和性及特异性结合RANKL，从而抑制RANKL与破骨细胞前体及破骨细胞表面的RANK结合，进而抑制破骨细胞分化和活性，打破肿瘤骨转移恶性循环，抑制过度骨吸收，减少骨破坏^[7]。Study 244研究显示^[8]，与对照组相比，地舒单抗组能更有效地延迟首次SRE发生时间以及至首次和后续SRE的时间。不仅如此，该研究还显示地舒单抗可延长了肺癌骨转移患者的生存，为此类患者的生存及预后带来了新的希望。事实上，在肺癌骨转移的生存获益方面，目前已有多项研究显示^[9-11]，地舒单抗与免疫检查点抑制剂（ICI）的联用可以起到协同增效作用，而且可显著提高骨转移病灶的缓解率并改善患者预后，且不增加额外风险。 

近期，一项发表于Cancer Cell的研究阐明了骨转移通过破骨细胞产生的骨桥蛋白（OPN），诱导骨外病灶形成免疫“冷肿瘤”的深层机制^[12]。该研究也进一步提出“对于存在骨转移的患者，免疫治疗的同时联合地舒单抗有助于逆转骨转移导致的骨外病灶免疫抑制，恢复患者对免疫治疗的应答。该协同增效机制的原因为肿瘤细胞侵入骨骼后，会通过RANKL信号通路异常激活破骨细胞。这些被肿瘤“改造”过的破骨细胞会大量分泌骨桥蛋白（OPN），OPN通过循环系统到达全身各处肿瘤病灶，在肿瘤微环境中抑制对免疫治疗应答至关重要的CD8+ Tpex细胞亚群，从而导致全身性的免疫抑制。而RANKL抑制剂地舒单抗，可以从源头上阻断破骨细胞的异常活化，进而显著降低血清中OPN的水平，打破免疫抑制的恶性循环。研究证实，ICI联合地舒单抗能够有效逆转骨转移带来的免疫抑制，显著增强对骨外病灶的控制并延长PFS。该研究结论将为骨转移患者真正获得高缓解、长生存提供了新生机。未来，期待临床可深入研究地舒单抗与ICI的协同作用机制，同时进一步探索以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂联合ICI在他实体瘤骨转移中的应用价值，为更多肿瘤患者的预后和生存保驾护航。