聚焦精准医疗与创新策略，李家军教授畅谈肺癌长生存之路

李家军教授：目前，肺癌的整体诊疗模式正在升级，在精准医疗理念驱动下，肺癌诊疗已从传统的粗放模式全面转向分子分型指导的个体化治疗，这也为患者的长生存目标奠定了基石。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，靶向治疗正向更精准、更广覆盖的方向发展，不仅覆盖常见靶点，也逐步突破罕见靶点及耐药难题。例如，针对EGFR突变，LAURA研究首次从靶向角度填补了III期肺癌精准治疗的空白；面对EGFR-TKI耐药，PALOMA-3、SACHI等研究也尝试了“靶+”的联合模式。在ALK融合领域，CROWN研究证实了新一代药物的疗效优于传统药物。MET 14号外显子跳跃突变方面，国产药物相关的ⅢB期研究验证了一线治疗疗效。此外，ROS1、RET等罕见靶点也有相关研究提供了治疗依据¹。

对于驱动基因阴性患者，免疫治疗联合化疗（如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、CHOICE-01）、双免治疗（CheckMate-227）、免疫联合抗血管生成治疗（IMpower150、HARMONi-2）以及抗体偶联药物（ADC）治疗（如TROPION-Lung01、DESTINY-Lung02）也同样取得了优异进展。

另一方面，我们已经进入了由多学科团队（MDT）主导的综合治疗时代。围绕NSCLC不同分期的治疗方案在持续优化。在可手术NSCLC领域，“夹心饼”模式，即术前新辅助联合术后辅助治疗，已成为一个重要的方向。KEYNOTE-671、CheckMate-77T等研究均证实，免疫治疗联合化疗用于围术期，可以显著提升患者的生存获益。对于寡转移患者，通过立体定向放射治疗（SBRT）联合标准治疗（如SABR-COMET研究），有望实现肿瘤的长期控制¹。

总之，在精准医疗理念驱动下，MDT诊疗模式成功整合肿瘤内科、胸外科、呼吸科等多科室的意见，有效平衡了患者的治疗获益与风险，取得了显著进展。围术期免疫治疗、靶向治疗与外科手术协同，实现了对肿瘤局部和全身的双重打击；靶向治疗向III期NSCLC的精准突破，与免疫治疗共同改善了晚期NSCLC的治疗现状；放疗和外科手术则为寡转移患者实现长期控制提供了可能。同时，以ADC为基础的联合治疗策略成为未来探索的方向。这些多维度的进步，共同推动了肺癌从“绝症”逐步迈向可控的“长期生存”管理¹。

李家军教授：目前，临床用药格局在不断变化。现有的ALK-TKI药物已形成多代并存、迭代升级的格局。ALK抑制剂近年发展迅速，药物选择日益丰富，为临床治疗提供了多种武器。截至2024年12月31日，被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的ALK-TKI已有八个，包括一代ALK-TKI克唑替尼、二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克和依奉阿克，以及第三代ALK-TKI洛拉替尼。还有一些已发表研究结果但尚未获批的药物，如康太替尼、复瑞替尼、TGRX-326以及SY-3505。如此丰富的药物选择，为临床提供了贯穿多线治疗的精准策略，显著延长了患者生存周期，使晚期肺癌逐步迈向“长生存、慢病化”管理成为可能²。

在ALK-TKI一线治疗中，以二代ALK-TKI阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克和三代ALK-TKI洛拉替尼为代表的新一代药物，通过ALEX、eXalt3、ALTA-1L、INSPIRE及CROWN等研究，显示出相较于克唑替尼显著的无进展生存期（PFS）优势。尤其值得一提的是CROWN研究的5年随访数据，在全球意向治疗（ITT）人群中，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，其5年PFS率高达60%，意味着60%的患者一线使用洛拉替尼治疗5年后仍未进展。在CROWN研究亚洲亚组中也观察到类似疗效，五年PFS率达63%³。多模型预测洛拉替尼mPFS有望达到8-10年，“超5博10”的优异数据真正让“10年无进展生存”从愿景变为可触及的现实⁴。不仅如此，2025年世界肺癌大会（WCLC）上的一项优化ALK-TKI治疗顺序的模型研究发现，洛拉替尼作为一线药物，有望通过序贯用药让患者的累积PFS达到12.3年；而以二代ALK-TKI为起点的序贯治疗（二代→三代模式），累积PFS则为7.4年⁵。

第三代药物洛拉替尼在晚期治疗中展现了卓越疗效，其研究数据在关键指标上超越了前代标准方案，尤其在对新发脑转移的预防方面表现出突出优势，这确立了其在当前治疗体系中的重要地位，并指明了未来研发中强化中枢神经系统（CNS）保护的关键方向。

此外，ALK-TKI治疗阵线已前移至早期患者，ALINA研究证实阿来替尼术后辅助治疗可显著延长无病生存期（DFS）。随着药物选择日益丰富和临床证据不断积累，ALK阳性NSCLC的治疗策略日趋精准和全程化²。

李家军教授：预防脑转移是实现长生存的关键因素之一。脑转移已成为NSCLC诊疗实践中日益严峻的挑战。尽管存在血脑屏障，脑仍是NSCLC常见的转移部位之一。流行病学数据显示，约26%-40%的ALK阳性NSCLC患者在初诊时即存在脑转移，而70%的患者在全病程中可能发生脑转移^6，7。大样本多瘤种长期队列随访发现，肺癌的脑转移远高于其他常见恶性肿瘤。携带ALK等驱动基因阳性的NSCLC患者，相比驱动基因阴性患者，表现出更高的脑转移风险和更早的发病时间。有研究报道，ALK阳性患者从确诊到发生脑转移的中位时间仅为88天。无脑转移的患者，若在治疗过程中发生脑转移，其死亡风险是始终未发生脑转移患者的近2.6倍。因此，无论是“被动治疗”已发生的脑转移，还是前瞻性地转向“主动预防”新发脑转移，都是解锁患者超长期生存的关键，具有至关重要的临床意义^5,8。

针对脑转移，新一代ALK-TKI凭借其卓越的血脑屏障穿透能力，在预防和治疗CNS转移方面展现出突出效果。对于基线有脑转移的患者，我们优先推荐新一代ALK-TKI治疗。其中，洛拉替尼凭借其独特的药物设计大环酰胺基团带来了结构优势：分子量小、亲脂性强使其可有效穿透血脑屏障进入CNS；大环结构可以完全进入ATP结合口袋中心，与靶点结合更强；独特的结构使其广泛覆盖各类一代、二代ALK-TKI常见耐药突变。同时，洛拉替尼非P-糖蛋白（P-gp）的底物，不会被P-gp识和转运，进入CNS后可持续发挥作用，其脑脊液浓度与血浆浓度相似，最高可达96%，成为实现脑转移预防的突破性武器。CROWN研究显示，基线伴有脑转移的患者，接受洛拉替尼治疗的颅内客观缓解率（ORR）达69.2%，而在接受第一代ALK-TKI治疗的患者中仅为6.3%。此外，其亚洲亚组的五年无颅内进展率高达98%，基线无脑转移患者的五年脑转移累积发生率更是达到了0%3。

洛拉替尼不仅对颅内转移灶有很好的控制作用，更表现出强大的预防新发脑转移的潜力，这直接推动了治疗范式的转变：即一线优先选用能够高效预防脑转移的药物。模型研究也证实，一线使用洛拉替尼能带来深度疾病缓解和更长的累积PFS。这使得早期预防新发脑转移，不再仅仅是改善生活质量的考量，更是决定患者能否获得超长期生存的核心策略，是ALK阳性NSCLC迈向“慢病化”管理的关键一步^4,5。

李家军教授：我曾接诊一位初诊时即有多发脑转移的ALK阳性患者，通过洛拉替尼一线治疗，其脑部症状很快改善，无论是脑转移灶还是全身靶病灶都获得了非常不错的控制。目前这位患者的PFS已经接近五年，与CROWN研究的数据相符。患者的PFS评分非常好，能够正常参与工作，基本没有临床不适症状。

洛拉替尼疗效确实显著，但相关的不良反应也需要我们主动管理。根据CROWN研究的数据以及我们的临床实践，患者最常见的不良反应主要是体重增加和血脂增高。总体来说，血脂增高多为二级左右，大多数患者通过使用降血脂药物治疗，都能够完成洛拉替尼的足量治疗，无需减量，对疗效没有明显影响。另外，有些患者会有轻度浮肿，通过对症治疗也大多能够改善。

总体而言，洛拉替尼作为三代ALK抑制剂，其安全性是可控的。我们要秉持“好药先行”的原则，把这种入脑能力强、预防脑转移效率高的药物，在一线就提供给患者使用。这能从根本上改变晚期肺癌“终将发生脑转移”的不良预后，提前进行控制，为患者带来深度缓解和长期生存获益，使医患双方都认为这种管理是可控且可耐受的。洛拉替尼真正让ALK阳性晚期肺癌向着“慢性病”管理的目标迈进了一大步。

李家军教授：当前，肺癌诊疗已经超越了过去“有药可治”的阶段，进入了在精准靶向基础上的“深度优化”时代。我们不仅有了针对EGFR、ALK、ROS1等常见靶点的高效药物，更在于通过药物的迭代（如三代ALK-TKI洛拉替尼）和治疗策略的细化，追求患者的长期生存与高质量生活。我们的治疗目标已从延长生存期，升级为让晚期患者能够实现“慢病化”管理，并且活得更有尊严。

对于未来的技术发展，我期待能够借助人工智能和多组学技术，实现更早期、更全面的分子分型，甚至在耐药发生前就进行预测和干预，将治疗推向“未雨绸缪”的前瞻性管理。同时，希望我们能彻底攻克现有的耐药难题，并期待免疫治疗领域能出现更多像“治疗性疫苗”那样的突破性技术，让更多患者受益。

在理念上，我希望推动“主动预防”的管理理念深入人心，如优先选用能高效预防脑转移的药物，从根本上改善患者预后。其次，我们应建立全域、全周期的健康管理体系，将诊疗从医院延伸至社区和家庭，全方位关注患者的身心健康。最终，我们追求的愿景是让肺癌成为一种可以被有效控制甚至治愈的疾病，让每一位患者都能重拾生命的希望与光彩，重新参与和融入社会与工作中。