21品种入列鼓励仿制目录！黄体酮阴道缓释凝胶与栓剂：仿制困境与破局之路

10月28日，国家卫生健康委公示《第四批鼓励仿制药品建议目录》，21个品种在列，鼓励各企业积极仿制，其中看到了熟悉的黄体酮栓剂和阴道缓释凝胶。

这两种黄体酮制剂仿制，可谓难兄难弟，都不是很顺利。

黄体酮，属于孕激素类药物，临床上常用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。有胶囊、注射剂、栓剂、阴道凝胶四种剂型，含黄体酮制剂全平台销售额有20亿，不算特别高，但对于一个小品类制剂已经算很高了。

而其中黄体酮阴道缓释凝胶就占了一半市场，近10亿，该品种在2008年获批进入中国，17年以来，偌大的亿元市场，由原研默克雪兰诺独占。

虽然有诸多国内企业争相仿制，但接连折戟，2024年，黄体酮阴道缓释凝胶国内仿制走到了全军覆没的地步，所有仿制企业统统失败，而黄体酮栓，根本没有企业试图仿制。

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同为阴道给药制剂，黄体酮阴道缓释凝胶和阴道栓是完全两种现状，前者仿制企业接连受挫但不肯放弃，后者却是根本没有企业有仿制打算。

今年2月，浙江仙琚再次提交了黄体酮阴道缓释凝胶的上市申请，正在走审评流程，而浙江爱生和河北新张药则申请了IND。

三家企业两种选择，且三家企业均已失败过一次，浙江仙琚依旧只完成了BE试验就申报上市，另外两家则布局了大临床。

但依照摩熵医药数据库目前数据来看，没有任何一家企业的Ⅲ期临床有进度，反倒都重新做了BE试验，包括仙琚、爱生、河北新张药、科伦等等。

黄体酮阴道缓释凝胶要做大临床的概率并不大，浙江爱生和河北新张药大概率只是抱着以防万一的心态。

此品种的仿制难度在BE试验上。

黄体酮阴道缓释凝胶的BE试验，难度大，失败率高，单例临床花费高，完成一次BE试验都得花费近千万，像科伦这种大企业，光BE试验就做了4次，真是下了血本了。

其实针对黄体酮阴道缓释凝胶仿制FDA发布过此品种的个药指南：

2015年FDA个药指南要求：自制品和参比制剂Q1和Q2相同+以PK为终点的BE研究+以临床为终点的BE研究。

2022年FDA个药指南提出了两个方案：1、进行体外等效性研究+以PK为终点的BE研究+其他特征对比研究，其中对药学研究提出了具体要求；2、以PK为终点的BE研究+以临床为终点的体内研究。

虽然FDA发过指南，但CDE并未发布过个药指导原则，中美两国审评可能还是有稍许区别。此次被纳入鼓励仿制目录，或许CDE能针对该品种发布一个指南？

再说到黄体酮栓，至今无企业仿制！

国内目前有三家企业的黄体酮栓上市，分别是湖北东信、江苏远恒、国药集团，上市时间都早于一致性评价开启时间，早年间黄体酮栓并没有什么市场，随着国内辅助生殖需求增加，销售额逐年增加，2024年销售额超过了四千万。

黄体酮栓有一个参比制剂，2022年就公布了，与国内上市的规格不一致，国内25mg，参比制剂400mg。

有市场有参比，但三年过去了，无企业试图仿制，也不知是何原因？

此次被纳入鼓励仿制目录，或许会改变现状。

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黄体酮是一种孕激素，需要有独立产线国内黄体酮等激素类产品的专线建设成本往往以千万起步，研发生产成本都非常高。

一旦企业选择了仿制黄体酮制剂必定做好了攻坚准备，手握技术或产线，但含黄体酮成分的所有制剂，仿制其实都不太顺利。

比如黄体酮注射剂，参比有多个规格，2019年就已有参比制剂，但直到2025年才有仿制成功的企业。此前国内已有上市的企业（规格10mg、20mg、50mg），以补充申请方式提交仿制全部失败，留下一排排的失败记录，目前只有（1.112ml:25mg）规格有仿制成功，其他规格统统不行，足见其难度。

唯一较为顺利的只有黄体酮软胶囊，已有5家企业过评，且无失败记录，但黄体酮口服胶囊因肝脏首过效应，其生物利用度受限，市场占比很低。

黄体酮阴道给药则巧妙规避了首过效应，减少了不良反应，且因直接作用于子宫附近，具有优越的靶向性和持续的药物释放能力，确保了血药浓度的平稳，是目前已上市的剂型中最受推崇的选择。

黄体酮阴道缓释凝胶这一类高壁垒制剂，国内企业前赴后继研发，就算失败了依旧不肯放弃，相信最终总会有突破的一天。

而黄体酮栓，随着市场越来越大，想必会有新企业入局竞争。

附件：第四批鼓励仿制药品建议目录

参考来源：

[1] NMPA/CDE官网

[2] 摩熵医药（原药融云）数据库

[3] 药事纵横

[4] 邴药说

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