EGFR-TKI治疗期间寡进展的临床管理策略

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但获得性耐药是其临床应用中的主要挑战。寡进展作为EGFR-TKI耐药过程中的一种特殊临床状态，为临床医生提供了独特的治疗窗口。其特征是有限数量的病灶进展，而其余病灶仍持续受TKI控制。目前的标准管理策略是在持续TKI全身治疗的基础上，对进展病灶予以局部积极治疗（LATs）。此模式旨在根除耐药克隆，最大限度地延长现有TKI的治疗时间，推迟更换为毒性更大的全身化疗的时间点，从而改善患者的生存获益。特别是在等待耐药机制基因检测结果期间，维持原TKI治疗对于规避因停药可能引发的肿瘤“爆发”（Flare）现象至关重要。北京鼎医公益基金会发起了“医无止境·多学科规范化诊疗学术交流会”，本次交流会针对EGFR-TKI治疗期间寡进展的临床管理策略进行了深度剖析和讨论，本文旨在结合最新文献，系统阐述EGFR-TKI治疗中寡进展的临床管理策略。

1. 寡进展的定义与临床意义

寡进展在EGFR突变型NSCLC中，通常被定义为在接受EGFR-TKI治疗期间，仅有少数（≤3-5个）病灶出现影像学或临床进展，而其他转移病灶的肿瘤负荷仍保持稳定或持续缓解的一种临床状态^[1-4]。这一概念区别于寡转移，后者描述的是肿瘤初诊时即表现为有限数量的远处转移。寡进展反映了肿瘤在治疗压力下的演进过程，是肿瘤克隆异质性和耐药亚克隆在局部选择性扩增的体现。从生物学角度看，寡进展提示肿瘤整体上仍对当前TKI敏感，耐药仅局限于少数病灶。这种生物学行为通常比弥漫性、多部位的广泛进展更为惰性，预示着相对更优的预后^{[3, 4]}。因此，识别并有效管理寡进展状态，对于优化患者的全程治疗策略具有重要的临床价值。

2. 核心管理策略：持续TKI联合LATs

针对寡进展的标准治疗策略是“存异求同”，即在继续使用原EGFR-TKI以控制全身敏感病灶的同时，对少数进展的“异类”病灶采取积极的局部治疗（图1）。

图1 寡进展的定义及治疗模式

EGFR-TKI的获得性耐药机制复杂多样，包括T790M或C797S等继发性EGFR突变、MET基因扩增、组织学转化（如向小细胞肺癌转化）等^{[5, 6]}。寡进展状态下，耐药克隆被局限在少数病灶内。通过LATs（如立体定向放射治疗/SBRT、手术切除、射频消融等）精准清除这些耐药细胞，理论上可以消除耐药源头，使患者能够从持续的TKI治疗中继续获益。这一策略旨在：

①最大化延长当前TKI的治疗时间：避免因局部进展而过早终止一种有效的全身性治疗。
②推迟系统性化疗的介入：延迟使用细胞毒性药物，保留患者的体能状态并减少治疗相关毒性。
③改善总生存期（OS）：通过有效控制肿瘤负荷，最终转化为患者生存时间的延长。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将持续TKI联合局部治疗作为寡进展患者的优先推荐选项^[2]。多项回顾性和前瞻性研究证实了该策略的有效性。其研究结果表明，与单纯更换全身治疗方案相比，LATs联合持续EGFR-TKI能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^[7-14]。一项真实世界研究显示，接受放疗联合持续TKI治疗的寡进展患者，其中位PFS显著优于未接受局部治疗的患者^[7]。另有研究指出，对于发生寡进展性肝转移或胸内病灶进展的患者，联合局部治疗同样展现出明确的生存优势^[12-14]。患者的筛选标准通常包括良好的体能状态（ECOG PS 0-1）、进展病灶数量较少（通常≤3个）且适合进行局部治疗等^{[8, 12]}。

3. 耐药机制检测期间的管理：规避“Flare现象”

当患者出现寡进展时，进行二次活检（组织活检或液体活检）以明确耐药机制，对于指导后续治疗至关重要^{[1, 5]}。然而，在等待分子检测结果期间，临床医生面临一个关键问题：是否应暂停当前的EGFR-TKI？针对这个问题，临床共识和实践指南强烈推荐，在等待耐药机制检测结果期间，应继续使用原TKI药物进行治疗。其主要目的在于预防“Flare现象”（Disease Flare）^{[15, 16]}。

Flare现象，或称疾病爆发，是指在突然停用EGFR-TKI后，部分患者的肿瘤负荷出现快速、爆发性的增长，临床症状急剧恶化，严重时可导致紧急住院甚至死亡^[15]。这种停药后的“疾病爆发”深刻揭示了肿瘤细胞对EGFR信号通路的持续依赖，即“癌基因成瘾”（Oncogene Addiction）。其潜在机制是在耐药的肿瘤微环境中，除了已产生耐药的肿瘤细胞，仍存在大量对TKI敏感的肿瘤细胞。一旦停药，对这些敏感细胞的生长抑制作用被解除，从而导致其爆发性增殖^[15]。临床上，此现象可导致患者症状急剧加重，甚至危及生命，如急性呼吸困难、脑膜转移症状恶化等^{[17, 18]}。Flare现象的风险因素包括：从初始TKI治疗至发生进展的时间较短；存在胸膜转移或中枢神经系统（CNS）病灶；以及停药前肿瘤负荷较大。

研究发现，在停用第一代TKI后，约23%的患者出现疾病爆发^[15]。因此，临床决策中应尽可能实现治疗方案的无缝衔接，避免随意中断TKI。维持原TKI治疗可为患者提供一个“安全过渡期”，确保在获得耐药机制信息并制定下一步精准治疗方案之前，病情能得到基本控制。对于因参加临床试验而必须设置“洗脱期”的患者，应予以密切监控，并尽可能缩短洗脱周期^[15]。

4. 结论与展望

综上所述，EGFR突变型NSCLC的寡进展是一种独特的临床亚型，其管理核心是在持续EGFR-TKI治疗的基础上，对进展病灶实施LATs。在为明确耐药机制而进行二次活检和基因检测的等待期内，不应中断TKI治疗，以有效规避潜在的、致命性的Flare现象。该综合管理策略已被证实能有效延长TKI的获益时间，推迟化疗，并最终改善患者的总体生存。

尽管现有证据有力支持当前的管理模式，但寡进展的精确定义、最佳的LATs时机与方式、以及不同耐药机制下的最优后续策略等问题，仍有待更大规模的前瞻性临床试验来进一步标准化和优化。未来的研究将致力于更精准的患者分层，以实现寡进展患者个体化治疗的最大获益。

参考文献

[1] Miyawaki T, Kenmotsu H, Ko R, et al. Current Status of Multimodal Therapy for Oligometastatic Disease, Induced Oligometastatic Disease, and Oligo-Progressive Disease in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers. 2025;17(13):2202.
[2] Rossi A, Galetta D. Systemic Therapy for Oligoprogression in Patients With Metastatic NSCLC Harboring Activating EGFR Mutations. Cancers. 2022;14(3):832.
[3] Nguyen KT, Sakthivel G, Milano MT, Qiu H, Singh DP. Oligoprogression in Non-Small Cell Lung Cancer: A Narrative Review. Journal of Thoracic Disease. 2022;14(12):4998-5011.
[4] Harada D, Takigawa N. Oligoprogression in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers. 2021;13(22):5823.
[5] Koulouris A, Tsagkaris C, Corriero AC, Metro G, Mountzios G. Resistance to TKIs in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: From Mechanisms to New Therapeutic Strategies. Cancers. 2022;14(14):3337.
[6] Passaro A, Mok TSK, Attili I, et al. Adjuvant Treatments for Surgically Resected Non–Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: A Review. JAMA Oncology. 2023;9(8):1124-1131.
[7] Hu C, Wu S, Deng R, et al. Radiotherapy With Continued EGFR-TKIs for Oligoprogressive Disease in EGFR-mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Study. Cancer Medicine. 2023;12(1):266-273.
[8] Lau C, Dasika K, Bazzi L, et al. Management of oligoprogressive EGFR+ NSCLC in the age of osimertinib: A single center experience. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(Suppl 16):e20656.
[9] Mavrikios A, Remon J, Quevrin C, et al. Local Control Strategies for Management of NSCLC With Oligoprogressive Disease. Cancer Treatment Reviews. 2023;120:102621.
[10] Kim H, Venkatesulu BP, McMillan MT, et al. Local Therapy for Oligoprogressive Disease: A Systematic Review of Prospective Trials. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2022;114(4):676-683.
[11] Franceschini D, De Rose F, Cozzi S, et al. The Use of Radiation Therapy for Oligoprogressive/Oligopersistent Oncogene-Driven Non Small Cell Lung Cancer: State of the Art. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2020;148:102894.
[12] Jiang T, Chu Q, Wang H, et al. EGFR-TKIs Plus Local Therapy Demonstrated Survival Benefit Than EGFR-TKIs Alone in EGFR-mutant NSCLC Patients With Oligometastatic or Oligoprogressive Liver Metastases. International Journal of Cancer. 2019;144(10):2605-2612.
[13] Friedes C, Mai N, Fu W, et al. Isolated Progression of Metastatic Lung Cancer: Clinical Outcomes Associated With Definitive Radiotherapy. Cancer. 2020;126(20):4572-4583.
[14] Sun H, Li M, Huang W, et al. Thoracic Radiotherapy Improves the Survival in Patients With EGFR-Mutated Oligo-Organ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors: A Multicenter, Randomized, Controlled, Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(4):412-421.
[15] Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS, et al. Disease Flare After Tyrosine Kinase Inhibitor Discontinuation in Patients With EGFR-mutant Lung Cancer and Acquired Resistance to Erlotinib or Gefitinib: Implications for Clinical Trial Design. Clinical Cancer Research. 2011;17(19):6298-303.
[16] Piotrowska Z, Sequist LV. Treatment of EGFR-Mutant Lung Cancers After Progression in Patients Receiving First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors : A Review. JAMA Oncology. 2016;2(7):948-54.
[17] Takahashi T, Umeguchi H, Tateishi A, et al. Disease flare of leptomeningeal metastases without radiological and cytological findings after the discontinuation of osimertinib. Lung Cancer. 2021;151:1-4.
[18] Park EH, Lee HY, Kim JW, Yeo CD. Disease flare after discontinuing gefitinib in a patient with lung adenocarcinoma and concomitant epithelial growth factor receptor mutation and anaplastic lymphoma kinase translocation. J Thorac Dis. 2017;9(6):E543-E546.