重大进展！EsoBiotec/普瑞金：《柳叶刀》披露体内BCMA CAR T细胞治疗多发性骨髓瘤的临床结果

2025年7月，《柳叶刀》杂志发表了一项题为“In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma”的文章，首次报告了EsoBiotec/普瑞金开发的体内CAR T（ESO-T01）在4例多发性骨髓瘤患者中的完整临床数据，标志着体内CAR T的重大进展。

研究人员首先采用化疗消融联合人CD34⁺造血干细胞移植，对免疫缺陷NCG小鼠进行人源化处理，建立了系统性多发性骨髓瘤动物模型。随后经静脉注射5×10^6个NCI-H929多发性骨髓瘤细胞。在建模后第10天，给予ESO-T01三个剂量组（分别为7.00×10^5、1.75×10^6和3.50×10^6 TU）或载体对照组静脉注射。结果显示，注射后25天，所有ESO-T01处理组均实现了对肿瘤生长的控制，并且与对照组的小鼠相比，在各组中均表现出更优的总体生存率。

这是一项由武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授领衔开展的、正在进行的单臂、剂量递增I期临床试验，旨在评估ESO-T01的安全性、耐受性及初步疗效（注册号NCT06691685）。4名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了最低剂量（2×10⁸ TU）的ESO-T01治疗。

所有患者在输注当日均出现急性炎症反应：首先寒战，3小时内发热，持续6–18小时。所有患者均发生细胞因子释放综合征（CRS），患者1、2和4为3级，患者3为1级。患者1、2和4出现低血压（需升压药），患者1和4还出现低氧血症（需吸氧），其中患者1还出现轻度意识障碍和上肢震颤，头部CT未见异常；经地塞米松（10 mg）及免疫球蛋白治疗后，症状48小时内缓解。患者3出现头痛及腿部酸痛，经对症处理后缓解。

输注后12小时内淋巴细胞计数显著下降，48小时内逐步恢复。第8–12天，所有患者再次出现1级CRS，主要表现为短暂发热（1–4天），同时检测到IL-6和IL-10的第二波升高。值得注意的是，患者4脑脊液肿瘤负荷最高，并在第8天出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

截至2025年4月1日，所有患者已完成2个月随访，其中患者1和2完成3个月随访。患者1在第2个月时实现严格完全缓解（sCR），骨髓和髓外病灶均完全消退；患者2在第28天即达到sCR，所有病灶清除；患者3和4则达到了部分缓解，肿瘤体积缩小，骨髓内微小残留病灶检测为阴性（MRD–）。

病毒动力学分析显示，ESO-T01输注后，外周血中病毒滴度在前12小时内达到峰值，并于48小时后降至近乎不可检测水平（见图C）。其中患者4的病毒滴度峰值最高，且与其第1天观察到的细胞因子水平升高一致。

CAR T细胞扩增分析显示，CAR T细胞在外周血中于第4–8天首次检出，第10–17天达到峰值；此外，在骨髓、肿瘤组织、胸腔积液及脑脊液中均检测到CAR T细胞的存在，提示其良好的体内扩增和组织分布能力。肿瘤活检的免疫组织化学结果显示，相较于基线，第10天时肿瘤中CD38⁺CD138⁺BCMA⁺细胞显著减少，同时可观察到CD3⁺T细胞在肿瘤微环境中的明显浸润，提示ESO-T01可能促进抗肿瘤T细胞的浸润与活性。

在CAR T细胞扩增峰值时，对其表型进行分析发现：患者1的CAR⁺ T细胞以中央记忆型（central memory）为主，患者2和4则表现出初始型（naive）及中央记忆型T细胞的富集，可能与其良好的扩增能力相关；而患者3的CAR⁺ T细胞中富含效应型及CD28⁻CD57⁺衰老型T细胞，或与其扩增效果不佳有关。

综上所述，上述临床试验报道了首次将体内生成的CAR T细胞应用于多发性骨髓瘤患者。结果表明，ESO-T01对复发或难治性多发性骨髓瘤具有潜在治疗效果，本研究为未来在体内生成CAR T细胞的研究提供了有价值的数据基础，为体内CAR T的发展作出重要贡献。