药明巨诺瑞基奥仑赛治疗系统性红斑狼疮的I期临床试验更新结果披露

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病，主要由对相关自身抗原的免疫耐受性破坏引起，会影响肾脏、心脏、肺和皮肤等多个器官。SLE患者通常需要终生治疗，目前的标准治疗，糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂，均不能治愈疾病或解决其根本原因。

自2021年首次成功使用CD19 CAR-T治疗SLE以来，越来越多的临床试验探索CAR-T在SLE中的治疗潜力。在这些试验中，无论是传统的CD19 CAR-T还是新型的BCMA-CD19双靶CAR-T，大多数接受CAR-T细胞治疗的SLE患者都实现了停药缓解(MFR)，显著提高了生活质量。此外，在风湿性疾病患者中，CAR-T细胞治疗不仅有效清除了组织和次级淋巴器官中的B细胞，还清除了淋巴结和淋巴滤泡结构中的B细胞，其疗效超过了CD20单克隆抗体治疗。瑞基奥仑赛(relma-cel ，JWCAR029)是中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的第二款抗CD19 CAR-T产品。鉴于其高靶细胞清除率、长期持久性和低毒性，瑞基奥仑赛已成为中国首个获批用于三种适应症的CAR-T产品：r/r LBCL、r/r滤泡性淋巴瘤和r/r套细胞淋巴瘤。

为了进一步利用这些优势，并为中国的众多SLE患者带来治愈的希望，2025年4月，《EClinicalMedicine》杂志发表了题为“Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial”的文章，该文章报道了一项I期研究者发起的试验(IIT)的初步结果，探索了瑞基奥仑赛在中重度活动性SLE患者中的安全治疗剂量和临床疗效。本期为您带来相关内容介绍。

图1，研究概况和患者流。

表1，患者基线特征

所有患者均观察到CAR-T细胞的扩增。达到最大CAR-T细胞扩增峰值(Cmax)的中位时间为9.5天(范围：8-22天)。流式细胞术检测的中位Cmax为18.74 CD3⁺CAR⁺细胞/μL(范围：7.94-228.36)。实时定量PCR(qPCR)检测的中位Cmax为81,766.5拷贝/μg DNA(范围：50,979-1,140,893)(图2A和B)。所有接受瑞基奥仑赛治疗的患者，其外周血CD19⁺B细胞在11-15天内几乎完全耗竭(低至0细胞/μL)，并在2-6个月内逐渐恢复(图2C)。

治疗前后患者自身免疫抗体谱分析显示，治疗后抗双链DNA抗体(正常值上限：10 IU/mL)、抗Smith抗体、抗核抗体和抗核糖体抗体(正常值上限：各1.0 AI)均在3个月内降至正常值上限以下或较基线显著下降(图2D-G)。然而，对于抗Ro-52和抗SSA/B抗体(正常值上限：各1.0 AI)，部分患者未见显著改善(图2H-J)。此外，所有患者的补体C3(正常范围：0.79-1.52 g/L)和C4(正常范围：0.16-0.38 g/L)水平较治疗前改善，并在3个月内恢复至正常或接近正常范围(图2K和L)。

图2，药代动力学、药效学及免疫效应分析。(A和B) 通过流式细胞术和实时定量PCR检测瑞基奥仑赛在患者外周血中的动态变化。(C)瑞基奥仑赛治疗前后CD19⁺B细胞计数的变化。(D–J) 瑞基奥仑赛治疗前后多种SLE相关自身抗体水平的变化。(K–L) 瑞基奥仑赛治疗前后补体水平的变化。

图2，药代动力学、药效学及免疫效应分析。(M) B细胞重建前后B细胞亚群的变化。

图3，临床疗效。

表2，发生的不良事件

表3，在患者治疗过程中，不同系统出现的不同程度的不良事件。

25×10^6剂量组的P2患者与其他患者相比，出现了持续且严重的并发症。在输注后第6天，患者出现持续高热(>39℃)，伴低血压、低氧血症、乏力、恶心、呕吐、心悸、胸闷、呼吸困难和面部及下肢水肿。同时检测到IL-6和铁蛋白水平升高(图4B和C)。基于这些表现，P2患者被诊断为3级CRS。随后开始给予氧疗和甲泼尼龙(40 mg/天)，症状迅速缓解。之后将甲泼尼龙逐渐减量至10 mg/天，但在第11天症状复发。此时观察到首次CAR-T细胞扩增高峰，超声检查显示双侧胸腔积液和心包积液，胸水检测到CAR-T细胞浸润，提示局部CRS。甲泼尼龙剂量重新增加至40 mg/天，患者症状再次缓解。

然而，在第15至22天期间，P2患者再次出现发热，并同时合并COVID-19和细菌感染，恰逢另一次CAR-T扩增高峰(约为第一次的8倍)。持续血细胞减少(图4I-L)。启动了综合治疗方案，包括地塞米松(20 mg/天)、抗菌和抗病毒药物、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆置换和输血，症状得到改善。经过多次治疗后，P2患者表现出显著应答。抗dsDNA和抗Sm自身抗体水平分别在第60天和第14天降至正常值上限以下，而C3和C4水平在第60天恢复正常。血清学缓解趋势与临床缓解一致，SELENA-SLEDAI评分从14分降至0分，尿蛋白从>2500 mg/24 h显著下降至<250 mg/24 h。

相比之下，其他患者表现出相对稳定的总体应答。所有患者均发生≥3级血细胞减少，但在治疗后约3个月内恢复(图4I-L)。炎症标志物(C反应蛋白[CRP]、铁蛋白)在CAR-T扩增期间最初升高，随后回落至正常水平(图4A和B)。相应的炎症细胞因子(如IL-6、IFN-γ、TNF-α等)通常与CAR-T扩增时间点一致(图4C-E)，少数患者因不良事件(P2)或疾病进展(P1)未完全对应。除P2外，其他患者的细胞因子峰值相对较低，与较低的CRS分级一致。所有接受CAR-T治疗的患者均出现免疫球蛋白水平(IgA、IgG和IgM)下降，恢复始于治疗后约2-3个月，并在6个月时接近基线水平(图4F-H)。低丙种球蛋白血症(定义为血清IgG<7 g/L)发生于8例患者中的5例，其中P2发展为3级低丙种球蛋白血症(IgG<4 g/L)，需要IVIG替代治疗。其余患者的下降幅度较小，未采取干预措施。

图4，患者接受治疗后的各种安全参数。

安全性是该研究的核心关注点。研究未观察到DLT、神经毒性或肝肾毒性。大多数不良事件为1-2级，表明瑞基奥仑赛治疗SLE总体安全且耐受性良好。然而，值得注意的是，由于SLE的疾病特性，CAR-T细胞治疗SLE与治疗恶性肿瘤存在显著差异。与血液系统恶性肿瘤患者相比，SLE患者通常基线状况较差且存在免疫失调，这使其更易发生巨噬细胞活化综合征(MAS)。在该临床试验中，首次报道了1例接受CAR-T细胞治疗的SLE患者发生MAS并伴有继发性免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征(IEC-HS)。

在该临床试验中，尽管观察到血细胞减少的发生率高于其他研究，但目前尚未明确其与CAR-T细胞的关联性。从结构设计和既往的临床试验结果来看，瑞基奥仑赛展现出相对较低的毒性。瑞基奥仑赛通过将共刺激结构域与CD3信号结构域分离，模拟天然T细胞受体信号通路，从而减少过度T细胞活化，最终降低CRS和神经毒性的风险。因此，研究团队认为这些不良事件更可能与患者较差的基线状况有关。部分患者在入组前已存在慢性贫血。

在接受不同剂量瑞基奥仑赛治疗后，所有患者在1-2个月内均达到SRI-4应答。随访期间，大多数患者在输注后3个月内实现B细胞重建。本研究初步证实，瑞基奥仑赛是治疗中重度活动性SLE的一种安全有效的CAR-T产品，并为CAR-T治疗SLE过程中罕见并发症(如IEC-HS)的管理提供了重要临床依据。未来需扩大样本量和延长纵向随访，以进一步验证并完善瑞基奥仑赛在SLE患者中的长期疗效和安全性。

参考文献：

1.Shu J, Xie W, Mei C, Ren A, Ke S, Ma M, Zhou Z, Hu Y, Mei H. Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. EClinicalMedicine. 2025 Apr 30;83:103229.

2.Mistry P, Nakabo S, O’Neil L, et al. Transcriptomic, epigenetic, and functional analyses implicate neutrophil diversity in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(50):25222–25228.

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