近日，由上海长征医院臧远胜教授、柳珂教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗体能状态（PS）2分的晚期胃癌（AGC）患者的II期APICAL-GC研究全文发表在国际著名期刊《自然-通讯》（Nature Communications，IF=14.7）。APICAL-GC是首个前瞻性评估免疫疗法和抗血管生成药物联合治疗PS 2分 AGC患者的临床研究，研究团队首创“体能状态匹配策略”——根据患者体能状态精准分层治疗，首次系统、科学化地将患者体能状态与治疗强度匹配。结果显示，对于PS评分2分的AGC患者，特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗显示出令人振奋的抗肿瘤活性、生存获益和可控的安全性，有望为该类患者提供一种“高效低毒”的去化疗治疗新策略，推动临床个体化治疗发展。 特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗PS 2分晚期胃癌，客观缓解率（ORR）达58.3%，疾病控制率（DCR）达95.8%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为7.33和15.9个月。这些数据与PS 0–1分患者接受化疗联合免疫治疗的疗效相当，进一步凸显了该方案的治疗潜力及广泛适用性。此外，亚组分析显示，疗效与年龄呈正相关，老年患者（>65岁）较年轻患者（≤65岁）的ORR更高、mPFS和mOS更长。 安全性可控：87.5%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），仅7例（29.2%）患者发生3级TRAE，未报告4-5级TRAEs。 生物标志物分析发现，FAT4突变患者具有更优的生存获益。 图：发表原文 研究背景 胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大原因。据2024年癌症统计，每年约有近百万新发病例，约66万例死亡病例。AGC患者初诊时常因肿瘤直接或间接影响而导致严重临床症状（如胃肠道梗阻、全身性炎症等）和营养不良，表现为较差的PS。有研究显示，约30%-60%的患者初诊时即表现为PS 2分（ECOG评分标准），难以耐受传统化疗或化疗联合免疫治疗。临床实践中，PS 2分AGC患者通常只能接受减量化疗或姑息支持治疗，疗效局限，生存期短，亟需一种高效、低毒的治疗方案以提高该类患者的获益。 上海长征医院肿瘤科臧远胜教授、焦晓栋教授团队创新性提出了“体能状态匹配策略”的结构化治疗框架（图1），根据PS评分精准分层，指导治疗决策。在此策略中，PS 0–1分患者适用于高强度的治疗方案，如化疗联合免疫治疗；PS 2分患者可选择“高效低毒”的去化疗方案，如抗血管生成药物联合免疫治疗。 图1. 晚期癌症的体能状态匹配策略：AGC患者按PS分层的治疗策略示意图 研究设计 APICAL-GC试验（NCT04278222）是一项开放标签、单臂II期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗PS评分为2的AGC患者的疗效和安全性。研究纳入24例年龄大于18岁、PS 2分、既往未接受过系统抗肿瘤治疗、不可切除的复发或转移性胃癌患者，接受特瑞普利单抗（240mg，iv，d1，Q3W）联合安罗替尼（12 mg/d，PO，d1-14，Q3W）治疗，直至疾病进展、死亡、出现不可耐受的毒性等情况发生。研究的主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要终点包括DCR、缓解持续时间（DoR）、PFS、OS和安全性等。 研究结果 研究共入组24例患者，中位年龄67.5岁，男性占83.3%，PS均为2分。其中22例患者的PS 2分归因于肿瘤相关因素，而其余2例归因于非肿瘤因素（比如高龄，分别为89岁和81岁)。转移部位≥2个的患者占62.5%，肝转移11例(45.8%)。所有受试者均为微卫星稳定(MSS)/错配修复完整(pMMR)型，无HER2扩增。10例(41.7%)患者PD-L1阳性(CPS>1)。 免靶联合方案显著改善患者获益，ORR为58.3%，mOS达15.9个月 24例患者中，14例患者实现部分缓解（PR），主要终点ORR达58.3%（95%CI 36.6–77.9），DCR为95.8%（95%CI 78.9–99.9）（图2A），中位DoR为12.1个月（范围1.43–48.5）。91.7%的患者观察到了肿瘤缩小。截至2024年8月20日，中位随访时间为33.3个月，mPFS为7.33个月（95%CI 3.83–17.1）（图2B），mOS达15.9个月（95%CI 7.73–23.2），12个月和24个月的OS率分别为57.2%和22.5%（图2C）。 图2. 肿瘤缓解和生存结局。（A）瀑布图显示患者肿瘤靶病灶大小较基线的最大百分比变化。上虚线表示肿瘤负荷增加20%（PD），下虚线表示肿瘤负荷减少30%（PR）。*表示存在新病灶。（B）PFS和（C）OS的Kaplan-Meier曲线 亚组分析显示，疗效与年龄呈正相关 老年患者（>65岁）较年轻患者（≤65岁）具有更高的ORR（70.6% vs 28.6%）、更长的mPFS（15.1个月，95% CI：4.78–30.0 vs 3.83个月，95% CI：1.30–7.57，P= 0.01）和mOS（22.1个月，95% CI：8.80–22.1 vs 7.73个月，95% CI：1.30–23.2）（图3）。同样，无肝转移患者的ORR显著高于有肝转移的患者（69.2% vs 45.5%），然而，两者mPFS和mOS无显著差异。 图3. 按年龄分层的临床结局分析。根据年龄较大的患者( > 65岁, n = 17)和年龄较小的患者(≤65岁, n = 7)进行分层，A. ORR，B. PFS和C. OS。P值，ORR分析采用双侧Fisher精确检验；采用Log - rank检验进行PFS和OS分析 探索性分析提示，FAT4或为疗效预测标志物 21例患者进行了基因测序，结果显示，TP53是最常见的突变基因（90.5%），其次为FAT4（42.9%）、CCNE1（33.3%）等。进一步分析发现，与无应答者(PD+SD)相比，应答者(PR+CR)更易携带FAT4突变(67% vs 22%，P=0.08)，其mPFS（17.1 vs 5.3个月，P=0.03）显著延长（图4）。信号通路分析发现，Hippo通路(66.6% vs 22.2%)和WNT通路(75% vs 33.3%)改变与疗效正相关。多重免疫荧光(mIF)分析证实应答者肿瘤微环境中CD3+ T细胞、PD-1+CD8+ T细胞等免疫细胞浸润显著富集。 图4. FAT4野生型和突变型患者的肿瘤缓解情况（ORR）、PFS和OS 整体安全性可管理，明显优于传统化疗 21例患者（87.5%）发生了任何级别的TRAEs，其中7例（29.2%）发生3级TRAEs，未报告4级或5级TRAEs。常见的TRAEs包括腹泻、甲状腺功能减退、高血压和手足综合征（表1），大多数TRAE可通过安罗替尼减量或对症治疗用药得以控制和缓解。 表1：治疗相关不良事件 研究结论 该研究表明，特瑞普利单抗联合安罗替尼作为PS 2分晚期胃癌患者一线治疗方案，具有显著的肿瘤缓解率和长生存获益，且安全性可管理，是一种高效低毒的去化疗治疗新策略，有望改写晚期胃癌患者治疗格局。同时，本研究验证了"体能状态匹配策略"的可行性，研究团队计划将开展多中心、大样本临床研究以进一步验证该联合方案的有效性，并探索该方案在PS 0-1患者中的潜力。 参考来源： 1. Liu, K., Qin, BD., Chen, SQ. et al. Anlotinib plus toripalimab as a first-line treatment in patients with advanced gastric cancer and performance status 2: the phase II APICAL-GC trial. Nat Commun 16, 5069 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60317-z 声明
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