判定了，对这部分肠癌患者的初次治疗应该坚定不移地选择双免疫治疗（PD-1 + CTLA-4），近70%患者3年病情无进展！

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最近《柳叶刀》杂志刊登了CheckMate 8 HW的临床研究结果，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联用对微卫星高度不稳定型（dMMR/MSI-H）晚期结直肠癌（mCRC）疗效明显好于单独免疫或化学药物，也就是说对于这个特殊群体的结直肠癌患者，双免疫治疗以后将会成为标准治疗。毕竟一切得看治疗数据。

大肠癌（CRC）是我国最常见的消化道肿瘤之一，随着“精准诊疗”理念的发展，各种靶向和免疫疗法在临床上取得了重大进展。对于肠癌的基因检测分析中，如果存在基因错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H），则患者就具有较高的突变负荷和较高的免疫原性，因此使用免疫治疗往往会达到较好的治疗效果。

数据表明，在未发生转移的大肠癌中， dMMR/MSI-H亚型大约占10-15%，而进展期大肠癌仅有5%左右。存在这类突变的肿瘤积累了许多新的抗原，易于被机体的免疫系统所识别，因而使用免疫检查点抑制剂会更好。

PD-1抗体在KEYNOTE-177临床试验中获得了较好的治疗效果，但其临床有效率（ORR）仅为45.1%，出现病情进展（PD）的比例是29.4%。同时，患者的无进展生存时间（PFS）亦存在“交叉现象”，具体表现为：在治疗初期，PD-1抗体的治疗效果较化学疗法差。

与此形成鲜明对比的是，在第二阶段CheckMate-142临床试验中， PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联用可获得62%的治疗应答率，病情进展PD的比例仅为16%，这引起了大家的极大重视。

本文所引用的参考文献刊例示意图

CheckMate 8 HW是世界上第一个基于微卫星高度不稳定型（dMMR/MSI-H）结直肠癌的临床试验，其设计严谨，规模空前。共有839例没有接受过免疫治疗的患者入组，他们被随机分成三个组：

• 双重免疫组，共计有354人，使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合治疗；

• 单免疫组，353人，使用纳武利尤单抗单药治疗；

• 对照组，有132人分配至对照组，使用临床的标准化学疗法±靶向疗法；

具体的治疗方案包括12周的诱导期（诱导期联合用药每3周一次，单药则每2周一次），然后进入使用纳武利尤单抗维持治疗期（最多2年，每4周一次）。

本试验的首要终点是评估无进展生存时间：临床试验的结果令人鼓舞：

1. 双重免疫治疗的治疗应答率和无进展生存时间显著比单独免疫要好，也显著比化疗要好。双免疫治疗的应答率达到了71%，而单独免疫治疗的应答率仅为58%。

2. 临床试验对患者的基因突变进行复核，发现有13%的患者是“假微卫星不稳定型”，这些患者使用免疫治疗完全无效；

3. PFS2（后续治疗后的再次进展时间）：双免疫治疗可以显著降低疾病进展风险，降低72%。也就是表现出比较长久的疾病控制效应。

临床研究的治疗结果对比

另外，双免疫治疗对于 BRAF基因突变，肝转移和腹膜转移的患者治疗效果更为明显；但是，双免疫在RAS基因突变和Lynch综合症病人中的益处还有待证实。

CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的毒副作用一直是限制其作为临床一线用药的重要因素。上面的这个临床试验则是采用最优的给药方案（纳武利尤单抗240毫克，伊匹木单抗是每公斤体重1毫克), 显著提升了治疗的完成率，且无新的严重副作用。

心肌炎、重度肠炎等免疫相关副作用（irAEs）仍会出现，但是在可控制的范围内，停用药物的比例显著降低（从14%降低到了6%）。在实际的临床用药中，需要针对病人的基础疾病、年龄和器官功能等因素采取个性化的治疗方案。

两种免疫药物的联合使用可使患者达到30%以上的完全缓解率（CR)，这在晚期结直肠癌中是非常少见的，有望成为“免疫治愈”的新地标。对于那些体质较好的患者，双免疫治疗在新辅助疗法中的作用更大。

目前仍然有其他的一些双免疫治疗在开展临床试验，另一个靶点可能不是CTLA-4，有可能是其他的靶点，欢迎大家联系癌度咨询临床试验的入组事宜！

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参考文献

Zhijun Yuan, et al., Dual-immunotherapy triumphs: redefining deficient mismatch repair or high microsatellite instability metastatic colorectal cancer first-line treatment, signal transduction and targeted therapy, 2025.