赞TIME｜芦比替定联合免疫直面高龄SCLC后线治疗困境，肝骨转移仍获PR疗效PFS超7个月

患者男，73岁，既往体健

吸烟史：500支/年

主诉：痰中带血10天余

2023-07首次就诊，患者就诊10余天前出现晨起痰中带血，色鲜红，量约3ml，一天1-2次，曾就诊于外院，完善胸部CT检查提示“左下肺门区软组织占位”，予头孢呋辛抗感染、云南白药止血治疗后，咯血较前稍好转，为进一步明确病灶性质，拟“肺占位性病变”入院。

血常规：白细胞计数 5.2×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 3.2×10⁹/L，淋巴细胞绝对值 1.3×10⁹/L，红细胞计数 4.43×10¹²/L↓，血红蛋白测定 144g/L，血小板计数 133×10⁹/L

生化常规：高密度脂蛋白胆固醇 1.11mmol/L↓，直接胆红素 8.8μmol/L，白蛋白 39.7g/L，丙氨酸氨基转移酶 18U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 26U/L，估计肾小球滤过率 86ml/min/1.73m2，钠139mmol/L

肿瘤标记物全套：癌胚抗原4.73ng/ml，神经元特异烯醇化酶16.27ng/ml，鳞状细胞相关抗原2ng/ml↑，胃泌素释放肽前体：1608.08pg/ml↑

术前八项、凝血功能全套、抗核抗体、甲状腺功能全套、糖化血红蛋白、血沉等均未见明显异常。

心脏超声：主动脉瓣退行性变伴轻度返流；左室舒张功能减退；二尖瓣、三尖瓣轻度返流

浅表淋巴结超声：左颈部、双侧腋下多发淋巴结可及（界清、皮髓质结构清）；右颈部、双侧颌下、双侧锁骨上、双侧腹股沟均未见明显肿大淋巴结

双下肢动静脉超声：双下肢动脉内中膜不均增厚伴散在细小斑点形成；双下肢深静脉血流通畅

全腹部CT增强、颅脑增强核磁、全身骨显像未见远处转移征象。
 
胸部增强CT：左肺门团块影，36×28mm，肿瘤性病变考虑，局部支气管狭窄，侵犯局部肺动脉，与胸主动脉关系密切，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结。

支气管镜检查：1. 左侧下叶支气管背段新生物；2. 7组淋巴结低回声影，EBUS-TBNA。

图2. 入院支气管镜检查

病理：
（左肺下叶背段液基细胞学）找到组织细胞及纤毛柱状上皮，未见肿瘤细胞
（纵隔7组淋巴结EBUS-TBNA液基细胞学检查）找到癌细胞，倾向神经内分泌癌。
 
（左肺下叶背段活检）小细胞癌
免疫组化结果：Syn（+），CgA（+），CD56（+），INSM1（+），Ki-67（80%+），TTF-1（+），CK(AE1/AE3)（+），CK8/18（+），CD45（-）
 
（第7组淋巴结EBUS-TBNA）小细胞癌
免疫组化结果：CK(AE1/AE3)（+），CK8/18（+），CD56（+），CgA（灶性弱+），Ki-67（80%+），Syn（+），INSM1（+），TTF-1（+），P40（-），CD45（-）
 
诊断：小细胞肺癌（cT4N2M0，IIIB期，PS1分）；纵隔淋巴结继发恶性肿瘤

2023-07-04至2023-09-25，予以依托泊苷0.12g（D1-3）+ 卡铂400mgD1+斯鲁利单抗300mgD1治疗4周期，同时予预防性升白，末次治疗因消化道症状明显，予后续调整为“依托泊苷100mg D2-3”。治疗期间曾出现药物性皮炎，对症治疗后好转。未见明显骨髓抑制、肝肾功能损伤。

2周期疗效评估：PR（肿瘤缩小50%）

2023-10-20至2023-12-01，予以胸部放疗30次。

2023-12-06至2023-12-22，予以头部放疗10次。

放疗后出现放射性肺炎、放射性食管炎，对症治疗后好转。
 
2024-02-08至2024-05-13，予以斯鲁利单抗300mg 单药免疫维持治疗5周期，期间出现皮质醇功能减退，氢化可的松治疗中。

疗效评价：SD

2024-05-19，患者因“外伤致意识模糊”就诊我院急诊，头颅CT检查提示左侧额颞顶枕部硬膜下血肿伴脑疝形成。急诊全麻下行慢性硬膜下血肿钻孔引流术，术后ICU监护对症治疗，后复查CT颅内情况稳定，拔除硬膜下血肿引流管后出院。
 
2024-06-11至2024-12-17，继续斯鲁利单抗300mg单药免疫维持治疗9周期。

2024-07-31，胸部CT提示左下肺阻塞性肺炎进展，局部支气管狭窄。

2024-08-02，行气管镜检查提示左肺下叶背段开口扭曲狭窄，肺泡灌洗液液基细胞学未见肿瘤细胞。

2025-01-06，患者咳嗽，阵发性干咳，咳嗽剧烈时有背部隐痛，入院。

复查胸部CT：左肺门肿瘤治疗后改变，左肺门肿瘤边界显示不清，较前（2024-11-20CT）增大；左肺下叶支气管狭窄闭塞，远端阻塞性肺炎，较前稍进展。

考虑疾病进展。

复查PET-CT：1. 左肺门占位，FDG代谢不均匀增高，结合病史，考虑肺癌，局部左肺动脉受侵，较我院2024-11-20CT前片，肿块体积增大，远端阻塞性肺炎范围略增大，请结合临床；纵隔(3b、4-7区)、左肺门多发饱满淋巴结影，FDG代谢增高，考虑淋巴结转移并淋巴结慢性炎；肝S4段、S5段类圆形等、低密度灶，FDG代谢增高，考虑肿瘤肝转移；L5椎体左侧椎弓根、双侧髋臼局部骨质密度稍增高，FDG代谢增高，考虑多发骨转移；2. 右肺多发磨玻璃结节，较我院2024-11-20CT前片大致相仿，建议随诊；两肺少许纤维增殖钙化灶；慢性支气管炎、肺气肿、肺大疱；心包少量积液；左侧少量胸腔积液；两侧胸膜增厚钙化；冠脉、主动脉及分支硬化；静脉置入；左乳男性乳腺发育；3.肝多发囊肿；前列腺钙化灶；4. T5、T7椎体压缩性骨折考虑；项韧带钙化；脊柱退行性变；5.左侧额颞顶枕部慢性硬膜下血肿术后改变；双侧基底节区腔梗灶；老年脑；左侧上颌窦少许炎症；鼻中隔偏曲；左侧乳突气化欠佳。

更新诊断：小细胞肺癌（广泛期 cT4N2M1c ⅣB期 PS1分）；纵隔淋巴结继发恶性肿瘤；肝脏继发恶性肿瘤；骨继发恶性肿瘤

2025-01-11至2025-02-28，予以依托泊苷0.1g（D1-3）+ 卡铂290mg+阿得贝利单抗1200mg治疗3周期。

期间使用地舒单抗1200mg皮下注射q4w护骨，辅以补钙、补充维生素D治疗。

治疗2周期后疗效评估SD，CEA较前升高（31.6ng/ml），胃泌素释放肽前体较前下降（863.24pg/ml）

2025-03，于普外科行“B超引导下肝癌微波消融术”。

2025-04-02，肝脏消融术后存在不耐受、肝功能损伤风险，调整方案为阿得贝利单抗1200mgd1+依托泊苷0.1g（D1-4）治疗1周期。

2025-04-24，再次住院评估：左肺门肿瘤治疗后改变，左肺门肿瘤边界显示不清，较前（2025-03-28CT）范围大致相仿；左肺下叶支气管狭窄闭塞，远端阻塞性肺炎，较前大致相仿。附见：肝脏可疑弱强化灶。

图7. 2025-04 住院评估

腹部增强CT、肝脏增强MR：肝脏微波消融术后改变。肝内散在异常环形强化，转移瘤首先考虑，较前（2025-02-27）CT病灶范围增大。

2025-04-30起，予以阿得贝利注射液1200mg D1+芦比替定注射液4mg D1 6周期抗肿瘤治疗。

2周期、4周期后疗效评估：PR

左肺门肿瘤治疗后改变，左肺门肿瘤边界显示不清，较前（2025-04-25）范围缩小；左肺门下叶支气管狭窄闭塞，远端阻塞性肺炎，较前减轻。

肝S5病灶微波消融术后改变。肝S4稍低强化灶，较2025-02-27略缩小，前片部分肝脏低强化灶，现片显示不清。

张敬南教授：该患者年龄较高，耐受性较差。考虑其肿瘤负荷情况，初始按广泛期进行一线标准免疫联合化疗序贯免疫单药维持治疗，期间应用放疗加强局部控制、预防脑转移。在病情进展后，我们重启了依托泊苷+卡铂的化疗方案，并更换了另一种类型的免疫检查点抑制剂，并为患者的肝脏病灶进行了消融治疗。但肝脏病灶仍在短期内出现进展，在后续的二线治疗中，我们为患者选择了2024年12月在国内上市的芦比替定联合原本的PD-L1单抗进行治疗。

治疗期间，芦比替定联合PD-L1单抗保持了良好的安全性和耐受性，在我们多学科团队管理下，未发生严重不良反应，且疗效达到PR。患者接受芦比替定联合PD-L1单抗的治疗，无进展生存期（PFS）超7个月。

点击观看完整版视频

杨莉教授：对于高龄、一般状况（PS）评分较差、耐受性欠佳的广泛期小细胞肺癌患者，其治疗是临床实践中极具挑战性的课题。这类患者的治疗决策，核心在于平衡生存延长与生活质量保持。对于高龄患者，我们的决策起点应是全面的“老年综合评估”，包括了对共患病（如心、肺、肾功能不全）、认知功能、营养状态、衰弱程度以及社会支持系统的系统性评价。本例患者在治疗前，我们便对其进行了全面的评估，为后续选择耐受性更佳的治疗方案提供了关键依据。对于耐受性窗狭窄的患者，更需要注重治疗方案的选择。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为广泛期（ES）SCLC的标准一线选择，但其不良反应谱，特别是免疫相关不良反应，亦需谨慎考量。

本例患者的治疗中，我们经过讨论选择了一线免疫联合化疗方案，患者及家属在治疗中保持了高度的治疗依从性，顺利地完成了制定的治疗方案。我们在治疗中针对患者的情况进行了化疗剂量和给药周期的调整，放疗后患者出现了放射性肺炎、放射性食管炎，免疫维持治疗期间出现了皮质醇功能减退，这些都通过对症管理得到了缓解。

在疾病复发转移后我们重启了免疫联合化疗，对于肝肿瘤消融治疗后的患者，我们考虑到肝功能损伤风险，调整了化疗方案。疾病再次进展并更换为PD-L1单抗联合芦比替定后，该方案维持了良好的安全性和耐受性，患者获益超7个月PFS。

本患者应用的芦比替定是2024年12月在国内获批上市的新型化疗药物。此前在LY01017/CT-CHN-101研究中，芦比替定显示了良好的疗效和安全性^[1]。研究中针对含铂化疗进展的转移性SCLC成人患者，IRC评估的客观缓解率（ORR）达到了45.5%，疾病控制率（DCR）则为90.9%，即超过九成的患者都在芦比替定的治疗下成功控制了疾病的进展。此外，中位持续缓解时间（DoR）则达到了4.2个月，中位PFS达到了5.6个月，中位总生存期（OS）达到了11.3个月。这些数据充分显示了芦比替定在二线治疗中为患者带来的获益。当然，更值得关注的是安全性数据，研究中芦比替定展示了可控的安全性，≥3级不良反应主要表现为血液学毒性，不良反应可逆，可迅速恢复，导致剂量减少和剂量暂停又恢复的治疗期间不良反应（TEAE）发生率分别为31.8%和36.4%，但导致永久停药的TEAE发生率仅为4.5%，没有发生治疗相关的死亡。正是基于这项研究中的疗效和安全性表现，芦比替定成功在国内获批上市，如今已经写入了临床指南^[2]。

患者应用的芦比替定联合免疫治疗模式的循证医学基础是2SMALL研究^[3]，该研究评估了芦比替定联合阿替利珠单抗二线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究结果显示，该治疗模式的ORR达到了66.7%，其中12.5%的患者达到了完全缓解，中位PFS则达到了4.7个月，中位OS更达到了14.5个月。在妥善管理使患者可耐受联合治疗的前提下，该联合方案将有望为患者大大延长生存时间。

本病例患者的治疗中，芦比替定联合PD-L1单抗的治疗成功达到了PR的疗效，控制了疾病进展，针对这一耐受性较差的患者，治疗中没有发生严重的不良反应，治疗依从性得到了保障。当前，除了二线治疗外，芦比替定在更前线治疗中的应用也已经取得了进展，例如在2025年ASCO大会中公布的III期IMforte研究，这项研究将芦比替定用于联合阿替利珠单抗，在ES-SCLC一线免疫联合化疗诱导治疗后的维持治疗中获得了应用，这种治疗模式成功进一步延长了患者的PFS和OS ^[4]，这些结果显示，芦比替定的应用远不止限于二线治疗，未来，芦比替定将有望为更多SCLC患者带来获益。