【4140】2026 ASCO | Giredestrant多项III期研究数据披露，新一代口服SERD再添关键拼图

persevERA BC（NCT04546009）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究 。共纳入992例内分泌敏感或de novo（初治）的雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性（HER2–）局部晚期或转移性乳腺癌（LA/mBC）患者。

患者按1:1随机分配，分别接受 Giredestrant（30 mg PO QD）联合哌柏西利或来曲唑联合哌柏西利治疗，主要终点为研究者评估的无进展生存期（INV-PFS）。 

对于HR阳性晚期一线且内分泌敏感的患者，AI + CDK4/6抑制剂已经设定了较高疗效基准，Giredestrant 联合哌柏西利虽然未达预设阈值，但在意向治疗（ITT）人群中仍观察到了研究者评估的无进展生存期（INV-PFS）的数值改善。

中位INV-PFS延长4.9个月：截至2026年1月30日数据截止时，中位随访约52个月。Giredestrant联合组中位INV-PFS为33.1个月，对照组为28.2个月，数值延长4.9个月（分层HR为0.89（95%CI：0.76，1.05），P=0.1553）。尽管这一获益幅度未达到预设的统计学显著性阈值（HR=0.85; P < 0.0456），但研究结果仍显示出一定的临床活性，且在各关键亚组中表现高度一致 。 

从次要终点来看，Giredestrant 联合组的中位 DoR 高达 38.5个月，优于对照组的 30.4个月，延长8.1个月，提示在获得缓解的患者中，Giredestrant联合方案可能带来更持久的疾病控制。

中位随访52个月后，persevERA BC中两组的总生存数据均尚未成熟，还需要进行更长时间的随访。

在安全性方面，3-4级TRAEs发生率两组基本一致（80.4% vs 77.4%）。临床关注的窦性心动过缓，Giredestrant 组的总发生率高于AI组（11.7% vs. 1.8%） ，95%以上为1级无症状事件，且无3级或以上心动过缓事件发生。 

对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+/HER2–晚期乳腺癌患者，后续内分泌方案的应答往往非常有限。此前公布的evERA BC研究证实，Giredestrant 相比标准内分泌治疗（SOC ET）联合依维莫司可显著改善患者的INV-PFS（总体人群 HR = 0.56；ESR1突变人群 HR = 0.38 ）。

本次ASCO 2026大会进一步带来了疾病进展后（Post-progression）探索性分析，结果显示：PFS2（第二次无进展生存期）显著改善：在总体人群中，Giredestrant联合依维莫司组的中位 PFS2达到了 19.02个月，而对照组仅为13.17个月（HR = 0.69; 95% CI: 0.51, 0.92）。 

无化疗生存期（Chemotherapy-free survival）大幅拉长：中位无化疗生存期从对照组的 7.89个月延长至 11.10个月（HR = 0.61; 95% CI: 0.47, 0.78） 。 

全面获益：无论是总体人群，还是携带有ESR1突变的亚组，Giredestrant 组均展现出 PFS2 和无化疗生存期的改善。

这一数据提示，Giredestrant 方案带来的疗效获益不仅体现在当前治疗线，更能够持续延续至下一线治疗方案中，推迟了患者接受细胞毒性化疗的时间，且其中期总生存期（OS）也呈现出良好的获益趋势。

宋国红教授：从persevERA BC研究来看，其入组人群较PALOMA-2研究风险更高：约59%的患者既往接受过新辅助或辅助化疗，约60%的患者基线存在内脏转移，仅约9%的患者为单纯骨转移。在这样的患者背景下，Giredestrant联合哌柏西利在当前标准治疗的基础上仍观察到4.9个月的INV-PFS数值延长，KM曲线也呈现后期持续分离趋势，提示其在当前标准治疗基础上仍具有一定临床活性。

需要客观看待的是，persevERA BC研究总体上并未达到预设统计学显著性，但取得了有临床意义的获益。尽管早期事件提示部分患者可能存在ER非依赖性生物学特征，但后期曲线持续分离则提示更强、更持久的ER抑制仍可能带来疾病控制获益。与此同时，两组ORR相近，而Giredestrant联合组DoR更长，也与其作为口服SERD持续靶向、拮抗并降解ER信号通路的作用机制相契合。换言之，两组治疗初期的肿瘤退缩程度相当，但Giredestrant可能在后续维持更持久的疾病控制方面体现一定优势。

这也进一步提出了一个关键问题：哪些患者可能更有望从Giredestrant联合方案中获益？persevERA BC研究总体纳入的是内分泌敏感人群，后续是否应进一步关注内分泌耐药人群，或ESR1突变等特定分子特征人群，值得通过更精准的人群筛选和研究设计继续验证。未来，基于ctDNA等液体活检的动态监测，或有助于识别更适合接受口服SERD联合治疗的潜在获益人群。

evERA BC研究则进一步回应了CDK4/6抑制剂进展后的临床痛点。本次ASCO报道了关键次要终点OS以及探索性终点PFS2、无化疗生存期等数据。结果显示，无论患者是否存在ESR1突变，Giredestrant联合依维莫司均观察到PFS2和无化疗生存期改善。更重要的是，研究进展后两组接受的后续抗肿瘤治疗高度一致且相对均衡，主要包括卡培他滨、紫杉类化疗、ADC（如T-DXd、SG）以及其他靶向治疗，符合当前临床治疗选择。因此，这些疾病进展后终点的改善，不太可能主要由后续治疗偏倚驱动，而更可能反映Giredestrant联合依维莫司方案本身带来的持续治疗影响。

既往HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线CDK4/6抑制剂进展后，常面临后续内分泌治疗持续获益有限、较早进入化疗的困境。Giredestrant联合依维莫司作为双口服方案，一方面通过口服SERD强效靶向并降解ER，另一方面通过依维莫司阻断PI3K/AKT/mTOR相关耐药通路，延缓患者进入化疗的时间。本次OS中期分析也观察到一定获益趋势，仍需更成熟随访数据进一步确认。

总体而言，从早期辅助治疗领域lidERA研究的突破，到转移性一线persevERA BC研究中33.1个月的中位PFS，再到后线耐药阶段evERA BC研究显示出的PFS2和无化疗生存期改善，Giredestrant正在通过不同疾病阶段的循证积累，持续探索传统内分泌治疗瓶颈的突破路径。

张剑教授：从目前数据来看：Giredestrant凭借其独特的口服SERD作用机制，正在不同疾病阶段持续拓展HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗的边界。从早期辅助治疗探索，到晚期一线persevERA BC研究中中位PFS达到33.1个月，再到CDK4/6抑制剂经治后evERA BC研究显示出延缓化疗介入的潜力，Giredestrant正在通过一系列严谨的多维度临床研究，逐步构建新一代口服SERD在乳腺癌全程内分泌治疗中的应用路径。

晚期一线治疗场景中：Giredestrant联合哌柏西利与来曲唑联合哌柏西利相比，观察到PFS数值改善和DoR延长，且安全性总体可管可控。

虽然persevERA BC研究未达到预设的统计学显著性阈值，但在当前AI联合CDK4/6抑制剂已经形成高疗效基准的背景下，这一结果仍为进一步优化一线内分泌联合治疗提供了重要参考。

晚期后线治疗场景中（post-CDK4/6i）：evERA BC研究进一步验证了口服SERD的潜在价值。对于内分泌耐药患者，尤其是ESR1突变患者，Giredestrant联合依维莫司显示出积极疗效信号。更重要的是，该方案在强效控瘤的同时并不会透支后线常规治疗空间，其建立的治疗优势有望跨越当前治疗线并延续至后续治疗过程中，从而帮助患者获得更长的无化疗生存时间。

从机制层面来看：Giredestrant能够强效靶向并降解ER，而依维莫司可阻断PI3K/AKT/mTOR相关耐药通路，二者联合体现了从单纯内分泌治疗向“内分泌治疗+靶向治疗”综合模式的延伸，重新定义了CDK4/6抑制剂进展后的全口服治疗策略。尤其在ESR1突变人群中，相关数据提示PFS进展风险降低39%、无化疗生存期风险降低54%，提示临床可借助ctDNA等液体活检手段识别潜在获益人群，并将Giredestrant联合依维莫司作为后CDK4/6抑制剂治疗阶段首选的精准治疗策略。

展望未来：口服SERD有望成为HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗的基石。其价值不仅体现在拓展内分泌治疗模式，也体现在丰富后线治疗选择、延缓化疗、改善患者生活质量等方面。随着更多临床研究数据的积累，口服SERD在早期辅助、晚期一线以及后线耐药阶段的定位将进一步清晰。与此同时，联合治疗和精准筛选仍将是未来研究设计与临床应用中需要重点解决的问题，包括与CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物的联合探索，以及基于ESR1突变等分子特征的人群分层和动态监测。