雷莫芦单抗联合紫杉醇在HER2阳性胃食管癌二线及以上治疗中的疗效：一项单中心研究

人类表皮生长因子受体2（HER2）在大约20%-25%的晚期胃食管腺癌患者中过表达。一线标准治疗方案通常包括氟嘧啶类药物（如5-FU或卡培他滨）和铂类药物（如奥沙利铂或顺铂）。在HER2过表达的患者中，曲妥珠单抗联合治疗已成为标准治疗，ToGA试验显示，接受化疗和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性患者的总生存期（OS）从11.8个月增加到16.0个月。最近，帕博利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂，被批准用于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的HER2+肿瘤患者。尽管HER2过表达的预后价值尚不明确，但自从乳腺癌和胃食管癌患者引入HER2靶向治疗后，HER2阳性通常与更好的预后相关。一线治疗进展后，无论HER2状态如何，通常会使用其他方案如FOLFIRI或rampac方案。RAINBOW试验表明，与单独使用紫杉醇相比，rampac方案显著提高了OS，而AGAMENON-SEOM登记研究则显示，rampac在无进展生存期（PFS）、OS和应答率方面优于化疗，且不依赖于HER2状态。然而，关于HER2阳性患者在rampac治疗中的反应是否更好仍不清楚。乳腺癌的临床前模型显示，HER2过表达与血管生成之间存在正相关关系，这表明血管内皮生长因子受体抑制剂可能在HER2+疾病患者中诱导更大的反应。在韩国的一项多中心研究中，HER2+胃癌/胃食管交界腺癌患者的客观缓解率（ORR）显著高于HER2阴性患者（23.0% vs 15.1%，P=0.025），但在中位PFS（4.3个月 vs 3.7个月，P=0.054）和OS（9.8个月 vs 10.1个月，P=0.564）方面没有统计学显著性差异。

本研究中心的回顾性队列研究，包括2010年1月至2021年12月在加拿大多伦多Princess Margaret癌症中心就诊的所有连续成人患者。在一线系统治疗进展后未接受rampac治疗，或者HER2状态未知的患者则被排除。基于病理报告和/或病历记录，患者根据其治疗前的HER2状态分为两组。HER2阳性疾病定义为免疫组化（IHC）3+或IHC 2+且荧光原位杂交阳性。比较不同亚组之间应答率、PFS和OS。应答率根据rampac/FOLFIRI开始后的第一次CT扫描报告定义。如果参考放射科医生描述病情稳定或有部分缓解，则认为对治疗有反应。生存时间定义为从rampac/FOLFIRI开始到事件发生的时间间隔。未记录事件的患者在最后一次随访日期时被截断。研究人员审查了患者在Princess Margaret癌症中心的电子病历中的临床病理数据。研究数据使用Research Electronic Data Capture（REDCap）电子数据捕获工具进行去识别、收集和管理。REDCap是一个安全的、基于网络的软件平台，旨在支持研究数据捕获，数据提取的准确性由两名训练有素的研究协调员独立验证。

2010年1月至2021年12月，共有126例一线治疗后接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇（rampac）治疗且HER2状态已知的患者。开始rampac治疗时的平均年龄为59.9±10.3岁，96例（76%）为男性（表1）。初次诊断时，大多数患者患有转移性或不可切除的疾病（n=92；72%），原发性肿瘤位于胃食管交界部（GEJ）或胃部（n=116；91%）。在整个队列中，32例（25%）患者HER2阳性。所有HER2阳性患者在一线治疗时均接受了化疗联合曲妥珠单抗治疗。肿瘤分级是两个队列之间唯一存在统计学差异的特征（P＜0.001）。具体而言，HER2阴性患者中低分化亚型的比例高于HER2阳性患者（55%对16%）。排除失访患者后，整个队列从开始rampac治疗起的中位随访时间为8.1个月。

在开始rampac治疗后首次计算机断层扫描（CT）前，无法确定疾病进展/停药日期的患者被排除在外（n=17）。在110例患者中，55例（50%）患者根据其原始CT报告显示，接受rampac治疗后病情稳定或部分缓解（表1）。HER2状态与rampac治疗缓解率之间无统计学显著关联（未调整优势比（OR）=0.96，95%置信区间（CI）0.63-1.44，P=0.83）。

PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分别见图1和图2。整个队列的中位PFS为3.6个月，HER2阴性和HER2阳性患者之间未观察到差异（分别为3.6个月和3.6个月，未调整风险比（HR）0.78，95%CI 0.49-1.23，P=0.29；表2）。整个队列的中位OS为8.3个月，HER2阴性和HER2阳性队列之间具有可比性（分别为8.2个月和9.4个月，未调整HR 0.88，95%CI 0.57-1.38，P=0.59；表3）。在调整开始rampac治疗时的年龄、性别、Charlson合并症指数（CCI）和原发性肿瘤位置后，HER2阳性与PFS（调整后HR 0.69，95%CI 0.43-1.11，P=0.13）和OS（调整后HR 0.88，95%CI 0.56-1.38，P=0.57）均无独立关联。

在预先计划的探索性分析中，研究者比较了接受二线rampac治疗（n=99）和接受二线FOLFIRI（5-氟尿嘧啶和伊立替康）治疗（n=48）的患者。开始二线治疗时的年龄（分别为59.4±10.4岁和57.4±11.3岁，P=0.25）和HER2阳性率（分别为28%和21%，P=0.44）在两组之间相似。选择二线rampac或二线FOLFIRI治疗患者的中位PFS（3.5个月对2.8个月，P=0.79）和OS（8.1个月对9.9个月，P=0.33）均无统计学显著差异。同样，在HER2阳性疾病患者（n=38）中，接受二线rampac治疗（n=28）与接受二线FOLFIRI治疗（n=10）的患者相比，中位PFS和OS相似。

在本研究中，HER2阳性患者在二线及以上治疗中使用rampac与HER2阴性患者相比，并未显示出更好的生存结果。尽管如此，rampac仍然是无法参与试验或无法获得进一步HER2靶向治疗的患者的一个有效治疗选择。
 
本研究结果表明，尽管rampac在HER2阳性患者中未能显示出更好的生存优势，但其作为二线治疗的有效性仍然值得肯定。未来的研究应继续探索更优化的治疗方案，以提高HER2阳性患者的生存率和生活质量。

审批编号：CN-163065 有效期至：2026-07-14

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