【CTR20170064】评价Atezolizumab联合化疗和培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究

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基本信息

登记号

CTR20170064

试验状态

已完成

药物名称

阿替利珠单抗注射液

药物类型

治疗用生物制品

规范名称

阿替利珠单抗注射液

首次公示信息日的期

2017-04-06

临床申请受理号

JXSL1600017

靶点

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适应症

既往未接受过化疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌

试验通俗题目

评价Atezolizumab联合化疗和培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究

试验专业题目

未接受化疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者评价Atezolizumab联合卡铂或顺铂+培美曲塞开放性、随机化、III期研究

申办单位信息

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申请人名称

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联系人邮编

100020

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临床试验信息

试验目的

评价Atezolizumab联合卡铂或顺铂+培美曲塞对比卡铂或顺铂+培美曲塞在治疗既往未接受过化疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效，安全性，药理学和患者自报结果。

试验分类

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试验类型

平行分组

试验分期

Ⅲ期

随机化

盲法

开放

试验项目经费来源

试验范围

国际多中心试验

目标入组人数

国内: 170 ；国际: 568 ；

实际入组人数

国内: 164 ；国际: 578 ；

第一例入组时间

2017-08-16;2016-04-07

试验终止时间

2022-12-13;2022-12-13

是否属于一致性

否

入选标准

1.签署知情同意书；2.年龄18岁及18岁以上，性别不限；3.ECOG体力状况评分为0或1，组织学或细胞学检查结果证实为IV期非鳞状NSCLC（根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症分期系统，第7版）。患有混合型非鳞状细胞组织学（即，鳞状和非鳞状）肿瘤的患者，如果主要组织学类型显示为非鳞状，则符合入选资格。；4.既往未治疗过的 IV 期非鳞状 NSCLC 鉴于厄洛替尼、吉非替尼或其他 EGFR TKI 适用于初治 EGFR 突变型 NSCLC，排除 EGFR 敏化突变的患者。鉴于克唑替尼或其他 ALK 抑制剂适用于初治携带 ALK 融合基因的 NSCLC 患者，排除携带 ALK 融合基因患者。对 EGFR 和 ALK 状态不明的患者需在筛选期进行测定。ALK 和/或 EGFR 状态由当地或中心实验室进行评估。；5.已接受过以治愈为目的的新辅助治疗、辅助化疗、放疗或放化疗治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗和/或放疗后至随机分配至少间隔6个月。；6.已接受过治疗的无症状CNS转移癌病史患者，只要符合下列所有标准，即可参与本项研究：仅发生幕上和小脑转移（即，未转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓）目前无需皮质类固醇治疗的CNS病情在随机分配前7天内未进行立体定向放射治疗或前14天内未进行全脑放射治疗在CNS定向治疗结束后至筛选期影像学检查，无中期进展的证据如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状CNS转移，则必须接受放射治疗和/或CNS转移灶的手术。上述患者治疗结束后，如果满足全部其他标准，无需接受随机分配前额外的脑部扫描也可认定符合入选资格。；7.患者应当递交一份治疗前肿瘤组织样本（如存在）。没有存档样本肿瘤组织时（如诊断检查前已用尽），患者仍可进入研究。如果可以提供肿瘤组织样本，首选代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，或FFPE肿瘤标本的未染色新制备的连续组织切片（至少10张）。如果不足10张切片，可以递交较少的切片。如果无上述FFPE样本，其他类型的样本（包括细针抽吸样本、分离细胞样本 [如，来自胸腔积液] 和灌洗液样本）也可接受。还必须提供上述标本的相关病理报告。应当在入选前或入选后4周内递交任何可用的肿瘤组织样本。；8.根据RECIST v1.1定义的可测量病灶只有在既往照射病灶在放疗后出现明确疾病进展，并且该既往照射病灶不是唯一病灶的情况下，才可以考虑该病灶为可测量病灶。；9.满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在随机分配前14天内完成：未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗的情况下，ANC ≥ 1500个细胞/μL 淋巴细胞计数≥500/μL 未输液的血小板计数≥ 100,000/μL 血红蛋白≥9.0 g/dL 患者可能因输血达到该项标准。 INR或aPTT≤1.5倍的正常值上限（ULN）该标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，应已在接受稳定剂量的抗凝剂治疗。 AST、ALT和碱性磷酸酶≤2.5倍ULN，但下列情况除外：确诊肝转移的患者：AST和/或ALT≤5 x ULN 确诊肝转移或骨转移患者：碱性磷酸酶≤5 x ULN 血清胆红素 ≤ 1.25倍ULN 患Gilbert病，血清胆红素水平≤3 x ULN的患者可入选。计算的肌酐清除率（CRCL）≥45 mL/分钟，或如果使用顺铂治疗，计算的CRCL必须≥60 mL/分钟。；10.对于入选中国延长期队列的患者，必须为居住在中华人民共和国的居民。；11.对于具有生育能力的女性：同意在治疗期间以及研究治疗atezolizumab末次给药后至少5个月内或顺铂末次给药后至少6个月内保持禁欲（避免异性性交）或采取年失败率<1%的避孕措施。如果是已绝经女性但尚未达到绝经后状态（绝经时间连续≥12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则定为具有生育能力的女性。失败率<1%/年的非激素避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、正确使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。根据临床研究时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。；12.对于男性患者：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：对于其伴侣有生育能力的男性患者，必须在化疗治疗期间以及化疗末次给药后至少6个月内保持禁欲或采取避孕套+另一种避孕法，使年失败率<1%。对于其伴侣怀孕的男性患者，必须在化疗治疗期间以及化疗末次给药后至少6个月内保持禁欲或使用避孕套。根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。；

排除标准

1.EGFR敏感型基因或ALK融合致癌基因突变的患者；2.筛选期和既往影像学评估期间，经CT或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的CNS转移灶；3.未接受最终手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在随机分配前该疾病在临床上已稳定达≥2周；4.软脑膜病灶；5.无法控制的肿瘤相关疼痛需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已在接受稳定的止痛治疗方案。若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机分配前完成治疗。患者应从之前的放疗作用中得到恢复，未要求最短恢复期。无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如未表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机分配前考虑局部治疗。；6.无法控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁）留置导管（如PleurX？）的患者允许入选。；7.无法控制的或症状性高钙血症（> 1.5 mmol/L离子钙或钙> 12 mg/dL或校正后血清钙>ULN）随机分配前接受地舒单抗治疗的患者，必须同意愿意在进入研究后终止地舒单抗治疗，并改用二磷酸盐治疗。；8.随机分配前5年内有除NSCLC外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如预期5年OS>90%），且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）；9.采用IHC法确定的肿瘤PD-L1表达情况（如在进入抗PD-1或抗PD-L1抗体试验的筛选期间，测得PD-L1表达情况但不符合资格要求的患者从本研究中排除）。；10.妊娠、哺乳或计划在研究期间怀孕的女性；11.对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、过敏性或其他超敏反应病史；12.已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或atezolizumab制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应；13.自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等自身免疫疾病，具有自身免疫相关甲状腺机能减退病史但已在接受稳定剂量的甲状腺激素替代疗法的患者有资格入选研究。血糖得以控制的1型糖尿病患者，如果已在接受稳定剂量的胰岛素治疗方案，则有资格参与本项研究。仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎患者（如，排除银屑病关节炎患者）允许参与本研究，但需符合以下标准：皮疹占据的体表面积应小于10% 基线时疾病得到充分控制，并且仅需使用低效局部甾体类药物。过去12个月内基础疾病未出现急性加重（无需PUVA[补骨脂素+紫外线A照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂或者高效或口服甾体类药物）；14.患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部CT扫描筛选时发现活动性肺炎证据照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。；15.HIV检测结果呈阳性在入选研究前对所有患者实施HIV检测，HIV检测结果呈阳性的患者将从临床研究中排除。；16.活动性乙肝（慢性或急性；定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性）或丙肝患者既往乙肝病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈的患者（定义为乙肝核心抗体[HBcAb]阳性且HBsAg阴性），仅HBV DNA为阴性的患者可参与本项研究。丙肝病毒（HCV）抗体呈阳性的患者中，仅PCR显示HCV RNA呈阴性的患者可参与本项研究。；17.活动性肺结核；18.随机分配前4周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；19.随机分配前2周内接受过口服或静脉输注抗生素治疗接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病）的患者可入选。；20.患有严重的心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、或随机分配前3个月内发生的心肌梗死或脑血管意外、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数<50%的患者，必须已在接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。；21.随机分配前28天内接受过除诊断外的重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术；22.既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者；23.随机分配前4周内接种减毒活疫苗的患者，或估计研究期间需要接种减毒活疫苗；24.任何其他疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症。；25.影响患者理解、遵循和/或依从研究流程的疾病或病症；26.之前已用EGFR抑制剂或ALK抑制剂治疗；27.开始研究治疗前21天内接受任何已批准的抗癌治疗（包括激素疗法）。；28.随机分配前28天内，接受过以治疗为目的的任何其他研究药物治疗；29.既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体治疗既往接受过抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）治疗的患者，如果满足下列标准，则可以入选至研究：抗CTLA-4末次给药至少在随机分配前6周抗CTLA-4（NCI CTCAE 3或4级）治疗中未出现重度免疫相关不良反应史；30.在随机分配前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（取二者中较长者）允许既往接受过癌症疫苗治疗。；31.随机分配前2周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗TNF]药物）。接受过急性、低剂量（≤10 mg口服泼尼松或等效药物）全身免疫抑制药物治疗的患者可入选本研究。使用皮质类固醇（≤10 mg口服泼尼松或同等药物）治疗慢性阻塞性肺疾病的患者、盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗直立性低血压的患者，和使用低剂量皮质类固醇补充剂治疗肾上腺皮质功能减退的患者可以入选。；32.对顺铂、卡铂或其他铂化合物有过敏史；33.听力损伤的患者（顺铂）；34.按照NCI CTCAE v4.0标准，患有≥2级的周围神经病变（顺铂）；35.CRCL<60 mL/分钟（顺铂）或<45 mL/分钟（卡铂）；

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试验机构

上海市胸科医院

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200030

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