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中位PFS 5.8个月，中位OS达20个月！特瑞普利单抗联合疗法一线治疗晚期肝细胞癌III期研究数据首发公布

君实医学君实医学
2024/09/27
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贝伐珠单抗 黑色素瘤 索拉非尼 上海君实生物医药科技股份有限公司 特瑞普利单抗


 2024 CSCO


近日，2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开，复旦大学附属中山医院史颖弘教授在本届会议上首次口头报告了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的III期HEPATORCH研究结果。结果显示，研究达到“双终点阳性”——中位无进展生存期（PFS，基于独立影像评估）为5.8个月，中位总生存期（OS）为20.0个月，有望成为晚期HCC一线治疗新选择。

HEPATORCH研究是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的注册III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究由中国科学院院士、复旦大学附属中山医院樊嘉教授担任主要研究者，在中国大陆、中国台湾和新加坡的57家研究中心开展。2024年6月，研究宣布达到双终点阳性结果。2024年7月，基于HEPATORCH研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性HCC患者一线治疗的新适应症上市申请。本届CSCO大会上公布了研究详细数据：

  • 与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长PFS和OS，两组中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913；P=0.0086)；两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987；P=0.0394）。

  • PFS和OS亚组分析显示，各亚组的PFS和OS获益与总体人群一致。

  • 此外，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组客观缓解率（ORR）较索拉非尼组显著提高，两组ORR分别为25.3% vs. 6.1%。

  • 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC患者中的安全性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号。


史颖弘教授在2024 CSCO大会上报告HEPATORCH研究结果 


⇩ 点击查看数据集锦 ⇩


肝癌是全球最常见的主要癌症类型之一，2022年我国新发原发性肝癌病例数达36.8万，死亡病例数达31.7万，发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别居第4位和第2位，分别占全球例数的42.4%和41.7%1。约90%原发性肝癌为HCC2。近年来，包括HCC在内的多个瘤种的研究表明，程序性死亡蛋白(配体)1 [PD-(L)1]抑制剂与抗血管生成药物（靶向治疗）联合使用可增强患者对免疫治疗的反应，具有协同效应。对于晚期HCC的一线治疗，尽管已有多个PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成药物获批，但既往研究结果不一致，多项靶免联合治疗III期研究折戟。此外，由于HCC的高发病率和死亡率以及欧美与亚太地区的HCC具有高度异质性，故我国HCC仍存在巨大未满足的临床需求。此前，发表在国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤研究》(Clinical Cancer Research）的II期研究结果显示3，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC的ORR为31.5%，中位PFS达8.5个月，12个月OS率为77.3%，且安全性良好（点击查看详细报道）。为进一步验证该联合疗法的疗效和安全性，研究者开展了该项亚太区多中心III期临床研究。


HEPATORCH研究（NCT04723004）是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的III期临床研究，纳入既往未接受过任何系统治疗的不可切除或转移性HCC患者，以1：1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，iv，Q3W）或索拉非尼（400 mg，PO，BID）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点是独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的PFS和OS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、疾病控制率(DCR）、至疾病进展时间（TTP）、缓解持续时间(DOR）和安全性等。

2020年11月至2022年1月，共入组326例患者，随机分配至特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组（n=162）或索拉非尼组（n=164）。总体中位年龄为56.0岁，男性占比86.5%。47.2%的患者甲胎蛋白水平≥400 ng/mL，89.9%的患者感染了乙型肝炎病毒。BCLC分期为C期的患者占比78.5%，伴大血管侵犯与肝外转移的患者比例分别为36.5%和51.8%。两组患者基线特征基本均衡。



特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显著延长PFS，中位PFS达5.8个月

  • 截至2022年8月10日，中位随访时间为9.4个月。PFS主要分析结果显示，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗显著延长PFS（中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月），疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913），P=0.0086（图1）。

图1. PFS分析（IRC根据RECIST v1.1标准评估）

  • PFS亚组分析显示，各亚组的PFS获益与总体获益一致。



特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显著延长OS，中位OS达20.0个月

  • 截至2024年5月31日，中位随访时间为16.4个月。OS最终分析结果显示，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗显著延长OS，两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987），P=0.0394（图2）。

图2. OS分析

  • OS亚组分析显示，各亚组的OS获益与总体获益一致。



特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显著提高患者ORR达25.3%

  • 与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗，显著提高ORR，两组IRC根据RECIST v1.1标准评估的ORR分别为25.3% vs. 6.1%，根据mRECIST标准评估的ORR分别为32.1% vs. 7.9%（表1）。

表1. IRC评估的其他疗效结果



安全性方面，联合疗法总体安全性良好，未发现新的安全信号

截至2024年5月31日，特瑞普利单抗和贝伐珠单抗的中位用药时间分别为29.9周和26.6周，索拉非尼的中位用药时间为15.1周。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗安全性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号。两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）、因治疗期间出现的不良事件（TEAE）导致永久停药和导致死亡的TRAE的发生率分别为45.7% vs. 52.4%、13.0% vs. 12.2%和1.2% vs. 0.6%。最常见的TRAE（任意一组发生率≥15%）如图3所示。

图3. 常见TRAE（任意一组发生率≥15%）


综上，研究者认为，在晚期一线HCC患者中，相较于索拉非尼，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗能够显著延长PFS和OS，同时提高ORR，且安全性良好。因此，作为晚期HCC靶免联合治疗的多中心注册III期临床试验，HEPATORCH研究的阳性结果充分支持特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗成为晚期HCC一线治疗的新方案。




参考文献：

  1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

  2. Nat Rev Dis Primers 2021; 7(1):6

  3. Clin Cancer Res. 2024 Jul 15;30(14):2937-2944.


 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）  

特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。


特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

在国际化布局方面，2023年10月，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获批上市。2024年9月，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌的一线治疗获得欧盟委员会批准上市。此外，英国药品和保健品管理局（MHRA）受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。


声明

君实医学发布资料旨在满足医疗卫生专业人士的医学信息需求，仅作为医学和科研参考，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。君实生物不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本品。


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