打破瓶颈：特瑞普利单抗联合安罗替尼一线维持治疗ES-SCLC，mOS突破23个月，有望重塑一线维持治疗格局

近日，浙江台州学院附属台州医院陈光教授、吕冬青教授团队开展的一项“安罗替尼联合特瑞普利单抗维持治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）”的前瞻性II期临床研究及临床前机制研究结果正式发表于国际权威期刊《肺癌》（Lung Cancer）。该研究评估了ES-SCLC患者经一线化疗达到疾病控制后使用特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗的疗效、安全性并进行了机制探究。结果显示，特瑞普利单抗联合安罗替尼一线维持治疗为患者带来了显著的生存获益，维持治疗阶段的疾病控制率（DCR）达80%，自初始治疗（一线化疗）开始计算的中位无进展生存期（PFS）达13.6个月，维持治疗阶段的中位PFS为8.18个月，中位总生存期（OS）达23.05个月，且整体安全性可控。同时，研究者对特瑞普利单抗联合治疗作用机制的进一步探索分析发现，安罗替尼具有广泛的免疫调节作用，可通过上调PD-L1的表达，激活Notch信号通路并抑制神经内分泌（NE）分化等为免疫治疗提供更有利的肿瘤微环境，进而协同增强治疗效应。此外，研究团队还发现，维持治疗后血清神经内分泌标志物（NSE、ProGRP）水平降低与生存期改善显著相关。

本文的通讯作者为浙江省台州医院陈光教授，共同第一作者为浙江省台州医院吕冬青教授、朱瑞清教授及吴桂先教授。

期刊发表原文（来源：期刊官网）

研究方法

临床试验

本研究为多中心、单臂、开放标签的II期临床试验（NCT04363255），纳入一线铂类联合依托泊苷化疗后达到疾病缓解（PR）或疾病控制（SD）的ES-SCLC患者（东部肿瘤协作组体力状态评分ECOG PS 0-2分，至少有1个可测量病灶），接受特瑞普利单抗（240mg，静脉输注，Q3W）联合安罗替尼（12mg，口服，第1-14天，Q3W）维持治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性、经医师或患者决定停药或违反方案等情况发生。主要终点为自化疗开始计算的PFS和维持治疗阶段PFS。次要终点包括OS、维持期OS、客观缓解率（ORR）、DCR及安全性。

临床前试验

研究团队进一步开展了临床前研究以阐明安罗替尼对PD-L1表达和神经内分泌（NE）分化的影响，以期为观察到的临床疗效提供机制依据。采用SCLC细胞系H345（SCLC-A亚型，ASCL1高表达、NE高表达）和H446（SCLC-N亚型，NEUROD1高表达、NE低表达）进行细胞培养。采用CCK-8法评估细胞活力，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测PD-L1、HES1、NICD等蛋白表达。实时定量荧光聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测CD274 mRNA水平，流式细胞术检测细胞表面PD-L1表达情况。使用Lipofectamine 2000转染Notch1 siRNA，RNA测序（RNA-seq）在Illumina NovaSeq 6000平台进行，差异表达基因的GO/KEGG富集分析使用ClusterProfiler完成。

研究结果

生存突破：特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗显著延长ES-SCLC患者生存期

自2020年4月至2022年5月，研究共纳入20例患者。中位年龄为66.0岁，95%为男性患者。80%的患者存在≥3个器官转移。合并症包括高血压（35%）、糖尿病（20%）和慢性阻塞性肺疾病（COPD，20%）。

所有患者均完成了4-6个周期的一线铂类联合依托泊苷化疗（80%的患者使用顺铂，20%的患者使用卡铂）。在维持治疗前，17例患者达到部分缓解（PR），3例为疾病稳定（SD）。14例（70%）患者接受了放疗（>60Gy）。所有患者均接受了特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗，中位治疗周期数为11个周期。至数据截止日，仍有3例患者正在接受治疗中。

特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗ES-SCLC疗效显著：DCR为80.0%，中位PFS达8.18个月，中位OS超16个月

截至2025年3月1日，中位随访时间为16.0个月。所有患者均接受了至少6个月的一线化疗序贯维持治疗，其中7例患者治疗持续时间超过1年，2例超过2年，最长达34.4个月。维持治疗阶段的最佳疗效评估显示，1例患者（5.0%）达到PR，15例患者（75.0%）为SD，DCR为80.0%，提示超过八成的患者在维持治疗中得到了有效缓解或控制。

PFS方面，自维持治疗开始计算的中位PFS为8.18个月（95% CI：6.47-14.95），自一线化疗开始计算的中位PFS为13.6个月（95% CI：11.7-21.53），75%的患者实现了至少6个月的疾病控制。OS方面，患者自确诊开始的中位OS为23.05个月（95% CI：18.08-30.03），1 年OS率为 90%；自维持治疗开始的中位OS为16.33个月（95% CI：12.67-24.27），1 年OS率为65%。

图1. PFS生存曲线 (A) 自维持治疗开始计算的中位PFS；(B) 自一线化疗开始计算的中位PFS

图2. OS生存曲线 (A) 自维持治疗开始计算的中位OS；(B) 自一线化疗开始计算的中位OS

亚组分析显示：与未接受胸部放疗的患者相比，接受胸部放疗的患者的维持治疗阶段中位PFS（14.35 vs. 7.00个月，p=0.061）和中位OS（27.97 vs. 12.10个月，p=0.014）更优，多因素分析证实放疗是PFS的预后因素（HR=0.12，p=0.04）。转移部位亚组分析显示，肝转移是显著的不良预后因素，肝转移者的中位PFS（3.57 vs. 11.13个月，p<0.0001）和中位OS（9.03 vs. 19.60个月，p=0.00035）较无肝转移患者的显著更短。而其他转移部位（颅内、骨、胸膜等）、年龄及一线化疗方案均未对生存结局产生显著影响。

特瑞普利单抗联合安罗替尼的安全性可控，未发现新的安全信号

特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗的安全性可管理，总体安全性特征与两种单药的已知毒性特征基本一致，未发现新的安全信号。绝大多数（95%）不良事件（AE）为1-2级；9 例患者（45.0%）发生了3-4级治疗相关不良事件。3例患者因AE停药。

机制支撑：安罗替尼通过上调PD-L1及抑制NE分化，助力特瑞普利单抗发挥更强免疫效应

安罗替尼介导的PD-L1上调可与特瑞普利单抗介导的免疫应答形成正反馈环路，增强抗肿瘤活性

为探索安罗替尼联合特瑞普利单抗临床疗效的潜在机制基础，研究团队进一步评估了安罗替尼对SCLC细胞PD-L1表达的影响。结果显示，安罗替尼以剂量依赖性上调H345和H446细胞系中PD-L1蛋白水平；流式细胞术证实，安罗替尼处理后细胞表面PD-L1表达亦呈剂量依赖性升高。研究团队推测安罗替尼介导的PD-L1上调可能与特瑞普利单抗的抗肿瘤作用形成正反馈环路，进而增强免疫检查点阻断的治疗效果。此外，转录组分析及富集分析结果显示，安罗替尼不仅上调PD-L1（CD274），还协同上调了多个免疫检查点分子表达，包括PDCD11LG2、VTCN1、VSIR、SIGLEC15、NT5E、LGALS9及CD47，显著激活Notch和IRF信号通路。提示安罗替尼可能参与了免疫反应性肿瘤微环境的形成，具有广泛的免疫调节作用。

安罗替尼激活Notch等信号通路抑制NE分化，可能增强特瑞普利单抗的应答敏感性

NE表型是SCLC免疫治疗耐药的重要机制之一，研究团队进一步进行了安罗替尼是否调节NE分化的探索。转录组分析发现，在H345细胞中，经安罗替尼处理后的NE分化程度明显降低。同时，通路富集分析显示Wnt/APC信号通路显著激活，NE相关基因下调，还诱导了EMT相关基因的显著改变。此外，RNA-seq分析显示，安罗替尼可激活Notch信号通路，关键下游效应基因如HES1、HEY1基因表达显著上调。Western blot进一步验证了Notch胞内段（NICD）及下游效应因子HES1蛋白水平的升高。已知，Notch激活可促进SCLC向非NE表型转换，增强免疫治疗敏感性。这些结果证明，安罗替尼通过激活Notch通路并抑制NE分化，可能为特瑞普利单抗创造更有利的肿瘤微环境，从而提高其应答率。

治疗后低水平NE标志物与特瑞普利单抗联合方案更长生存有关

为验证临床前发现与患者结局的相关性，研究团队回顾性分析了维持治疗结束时患者血清NE标志物水平与生存结局的关系。根据治疗结束时的血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）水平，将患者分为低NE和高NE组。结果显示：NSE低水平组（<16.3ng/mL）患者的中位PFS和中位OS显著优于高水平组；同样，ProGRP低水平组（<63pg/mL）患者的生存结局显著优于高水平组。提示，治疗后血清NE标志物低水平与接受维持治疗患者的更长的生存期改善相关。

图3. 根据治疗结束时血清NSE水平分层的（A）PFS和（B）OS曲线。根据治疗结束时血清ProGRP水平分层的（C）PFS和（D）OS曲线。

综上，本项研究为特瑞普利单抗联合安罗替尼作为ES-SCLC一线化疗后维持治疗的可行性提供了初步证据，使患者获得8.18个月的维持期中位PFS和16.33个月的维持期中位OS，与历史数据相比具有明显优势。同时，临床前机制研究进一步揭示了该联合方案的科学基础：安罗替尼不仅可通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，还能激活Notch信号通路，抑制NE分化，促进SCLC从免疫“冷”肿瘤向“热”肿瘤表型转换，从而为免疫治疗创造更有利的肿瘤微环境。这些发现为特瑞普利单抗联合抗血管生成治疗在ES-SCLC中的应用提供了坚实的转化医学证据，有望为SCLC患者提供一种治疗新策略。

参考文献：

Lv D, Zhu R, Wu G, et al. Anlotinib + Toripalimab maintenance in Extensive-Stage small cell lung Cancer: Clinical efficacy and preclinical mechanism of anlotinib-induced neuroendocrine differentiation Suppression via Notch1. Lung Cancer. 2026 Mar 10;215:109371.

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前12项获批适应症已全部纳入《国家医保目录（2025年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌治疗的3项适应症已在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡、阿联酋、科威特、巴基斯坦、加拿大等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。