达罗他胺联合ADT新辅助治疗高危和局部晚期前列腺癌：一项多中心、开放性、单臂、II期试验

近年来，以达罗他胺为代表的新型雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）陆续上市，显著改善了转移性前列腺癌患者的生存。达罗他胺作为一种新型AR抑制剂，在III期临床试验中显示出良好的疗效和安全性，尤其在与ADT和多西他赛联用时，可显著延长转移性激素敏感性前列腺癌患者的总生存期。然而，其在局部晚期前列腺癌新辅助治疗中的研究尚属空白。

为此，本研究开展了一项来自中国的多中心、开放性、单臂II期临床试验，旨在评估达罗他胺联合ADT作为新辅助治疗方案用于HRPCa和LAPC患者的疗效与安全性。

本研究为一项多中心、开放性、单臂II期临床试验（NCT05249712），共纳入来自中国三家中心的30例HRPCa或VHRPCa患者。所有患者接受6个月达罗他胺（600 mg，每日两次）联合ADT（每3个月注射一次LHRH类似物）的新辅助治疗，之后接受机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）及扩大淋巴结清扫。研究主要终点为病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD），次要终点包括无进展生存期（PFS）、阳性手术切缘率及安全性。探索性终点为术后循环肿瘤DNA（ctDNA）与疾病进展的关系。

研究入组患者中位年龄71岁，中位初始PSA为37.8 ng/mL，93.3%为极高危患者，86.7%为局部晚期。Gleason评分≥8分的患者比例占90%，显示出该队列患者疾病负担较重(表1)。

表1 基线信息

研究显示，经过6个月的新辅助治疗后，90% 的患者 (27/30) 的PSA水平降至 ≤ 0.1 ng/mL（无法检测的水平），96.7% 的患者 (29/30) 实现了PSA99，即PSA水平相比基线下降了99%以上。在接受手术的30名患者中，有2名患者 (6.7%)达到pCR， 10名患者 (33.3%) 术后MRD阳性。高达 67% 的患者 (20/30) 在术后病理分期比治疗前的临床分期有所降低，表明肿瘤得到了显著缩小和抑制。手术切缘阳性率仅为13.3%，显著低于历史数据（表2）。

表2 病理缓解结果

中位随访时间为18个月。共有5名患者出现了疾病进展：3例为生化复发（PSA上升），2例出现多发性淋巴结转移。12个月的PFS率为90.0% (95%置信区间: 74.4% – 96.5%)。中位PFS尚未达到(图1)。

共有25名患者进行了ctDNA分析，术后检测发现5名患者 (20%) 为ctDNA阳性，20名患者 (80%) 为ctDNA阴性。在ctDNA阳性的5名患者中，有4人 (80%) 出现了疾病进展；在ctDNA阴性的20名患者中，仅有1人 (5%) 出现了疾病进展，ctDNA阳性患者疾病进展风险显著更高（p = 0.00018）。 Kaplan-Meier曲线清晰显示，ctDNA阴性患者的PFS显著优于阳性患者 (p = 0.0001)。ctDNA阳性组12个月PFS率为60%，而阴性组高达95%(图2)。

达罗他胺联合ADT表现出良好的安全性。无3级或4级不良事件发生。最常见的不良事件为潮热和转氨酶升高（各10%），均为1~2级，经处理后缓解，未影响手术进行。无治疗相关死亡，所有患者均顺利完成手术。达罗他胺联合ADT的安全性特征非常出色，其不良反应谱与已知一致，且严重程度较低，没有出现新的安全隐患，支持了该组合在围手术期使用的可行性。

表3 不良事件

本研究证实，达罗他胺联合ADT作为新辅助治疗方案，在高危和局部晚期前列腺癌患者中表现出卓越的疗效与良好的安全性。所有患者均顺利完成6个月治疗并接受机器人辅助根治性前列腺切除术，其中40%达到pCR或MRD，66.7%实现病理降期，阳性手术切缘率低至13%，12个月无进展生存率（PFS）达90%。

与现有方案相比，达罗他胺联合治疗显示出明显优势：其pCR/MRD率显著高于其他新型ARPI的报道结果，突显了其在诱导深度病理缓解方面的潜力。尤其在本研究人群（87%为LAPC这类极高危患者）中，该方案展现出更强的适用性和获益趋势。

在安全性方面，讨论中指出达罗他胺延续了其已知的良好安全性特征。研究中未发生任何3级及以上不良事件，常见不良反应（如潮热、转氨酶升高）均为1-2级且可控，未影响手术实施，体现了其良好的治疗耐受性。这种良好的耐受性和安全性对于一种需要在手术前给予的新辅助治疗方案至关重要，是其在临床实践中推广应用的重要基础。

此外，研究发现在术后检测到ctDNA与极高的疾病进展风险显著相关，其预测疾病进展的灵敏度高达80%，特异性更是达到了95%，阴性预测值高达95%。这意味着如果术后检测不到ctDNA，患者有极大的概率保持无病状态，这一信息对于临床医生制定后续的监测和辅助治疗策略具有极其重要的指导意义。

总体来说，达罗他胺联合ADT作为一种新的新辅助治疗方案，为高危和局部晚期前列腺癌患者提供了一种有效且安全的选择，能够显著改善病理学结局。同时，术后ctDNA检测展现出作为预测疾病进展的强大工具的巨大潜力，有望在未来指导临床决策。这项研究为后续更大规模的确定性临床试验奠定了坚实的基础。