一期“益”会丨病理完全缓解，PFS超70个月！特瑞普利单抗联合疗法为原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床管理提供新见解

导语

原发性肺淋巴上皮瘤样癌（PPLELC）是原发性非小细胞肺癌（NSCLC）中一种罕见的组织学亚型，约占NSCLC的0.7%。由于该肿瘤罕见，目前尚未开展大规模前瞻性试验，因此尚无明确的标准治疗方案，现有证据多基于病例报告和小样本回顾性研究。与其他原发性肺癌不同，PPLELC无明显临床症状，近50%的患者确诊时已为Ⅳ期。晚期患者由于缺乏标准化治疗，预后往往不佳。本文报告1例晚期PPLELC 患者，接受特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇治疗7周期后接受特瑞普利单抗维持治疗并联用放疗，实现了病理完全缓解（pCR）。值得一提的是，在治疗过程中，患者出现“有害性”假性进展（肺部和脑部病灶增大），影像学评估为疾病进展（PD）并伴有临床症状恶化。考虑到手术兼具诊断和治疗作用，患者接受手术切除，而术后病理最终确认为pCR。截至2025年5月，患者无明确肿瘤复发或转移证据，无进展生存期（PFS）已超过70个月。该病例的成功经验表明，对于PPLELC这类罕见肿瘤，免疫治疗极具治疗潜力，而联合治疗（如放疗）或可提高免疫治疗疗效。同时，本病例凸显了在接受免疫联合治疗的患者中，识别假性进展、审慎解读影像学评估并进行必要病理学验证的重要性，为PPLELC的临床管理及免疫治疗疗效评估提供了新的视角。

案例介绍

一、患者情况

性别：女

年龄：33岁

主诉：2019年7月2日，患者因“持续性咳嗽、咳暗红色血痰” 入院就诊。

既往史：无特殊

个人史及家族史：患者无吸烟史。

二、检查结果与疾病诊断

体格检查：入院查体未发现明显异常。

影像学检查：

胸部增强计算机断层扫描（CT）：左肺下叶占位性病变，最长径约 4.9 cm；
头颅增强磁共振成像（MRI）：右侧顶叶占位性病变，最长径约 3.0 cm，考虑转移灶可能；
正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查结果与上述发现一致（图1）；
鼻咽部MRI及鼻咽镜检查，均未发现异常。

病理检查：

超声引导下肺穿刺活检，病理结果显示为左肺下叶淋巴上皮瘤样癌；
免疫组织化学检查结果显示：P63+、P40+、Ki-67 阳性率 50%、TTF-1-、NAPSINA-、SYN-、波形蛋白（vimentin）局灶+；原位杂交显示：EBER+；未检测到EGFR、ROS1、RAS/RAF、PIK3CA 等基因突变或融合。

疾病诊断：左肺下叶淋巴上皮瘤样癌（Ⅳa期，cT2bN0M1b）。

【影像学资料】

图1：初诊时的PET-CT影像：（A）2019年7月4日治疗前 PET-CT 影像：左肺下叶外基底段肿块可见氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高（红色箭头）。（B）右侧顶叶见低密度灶，伴 FDG 代谢增高（蓝色箭头）。PET-CT：正电子发射断层显像 - 计算机断层扫描；FDG：氟代脱氧葡萄糖

三、治疗经过

多学科团队（MDT）讨论认为该患者无明确手术指征。根据NCCN指南及患者意愿，患者接受特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇治疗7周期，随后特瑞普利单抗维持治疗。

特瑞普利单抗联合化疗后单药维持治疗，联用放疗后出现“有害性”假性进展

自2019年7月开始，患者每三周接受特瑞普利单抗+白蛋白紫杉醇治疗，共治疗7周期，影像学评估达到疾病稳定（SD），随后继续进行特瑞普利单抗维持治疗。

2021年4月，患者胸部增强CT显示肺部病灶轻微增大，其余全身评估为疾病稳定。遂联用局部放疗。具体放疗方案：对左肺下叶病灶实施调强放疗（IMRT），总剂量64.4 Gy/14f。放疗后约1个月，患者咳嗽、咳痰症状加重。

2021年11月，当地医院复查胸部CT显示左肺下叶病灶明显增大，患者返回我院进一步检查。结果发现：1. 左肺下叶团块状阴影，最长径约4.3cm，较前增大，氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢轻度增高，考虑治疗后炎性改变可能，必要时建议活检；2. 脑右侧顶叶低密度灶，FDG 代谢减低，最长径约3.38cm，较前轻度增大。再次对左肺下叶病灶进行穿刺活检，病理结果提示慢性炎症，未查见癌细胞证据（图2）。

图2 2021 年 12 月肺部病灶活检病理：（左肺下叶病灶）穿刺组织呈慢性炎症改变，伴纤维组织增生及炭末局部沉积（原始放大倍数 ×100，标尺 = 100μm）。

经科室讨论，考虑到手术兼具诊断和治疗作用，建议行左肺下叶病灶切除术，对脑部病灶行放疗，并暂停免疫维持治疗。

成功实施左肺下叶根治性切除术，确认为病理完全缓解

2022年1月，患者接受左肺下叶根治性切除术，术后病理示：（左肺下叶）慢性炎症伴组织细胞聚集及多核巨细胞反应，无残留癌组织，切缘阴性，无淋巴结转移（0/12）。患者术后咳嗽症状显著缓解。

脑部病灶切除后，同样确认为病理完全缓解

患者完成脑部病灶放疗（PGTV，50Gy/10F）后1个月，出现右侧顶叶头痛及左侧肢体麻木，且症状逐渐加重。2022年7月，患者开始出现左侧肢体抽搐，发作频率逐渐增加。2022年11月，头颅 MRI 显示右侧顶叶病灶较前增大，最长径约4.0cm。参考肺部病灶的处理方案，患者于2022年11月接受开颅脑部肿瘤切除术。

术后病理示：（右侧顶叶）脑组织水肿伴坏死，中性粒细胞及淋巴细胞浸润，胶质细胞轻度增生，未见明确肿瘤证据（图3）。同样，术后头痛及肢体抽搐症状显著缓解。

图3 脑部术后病理：脑组织水肿伴坏死，局灶性中性粒细胞及淋巴细胞浸润，胶质细胞轻度增生，无明确肿瘤性病变（原始放大倍数 ×100，标尺 = 100μm）

长期随访无明确肿瘤复发或转移证据，已达70个月超长无进展生存

患者于2023年4月再次出现咳嗽和气短症状，复查肺部CT显示左肺手术区域出现新的团状高密度影，穿刺活检提示为伴有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润的慢性炎症，mNGS检测提示EBV感染。经伐昔洛韦抗病毒及丙种球蛋白中和抗体治疗后，肺部病灶显著缩小，咳嗽和气短症状明显改善。

截至2025年5月定期随访，患者无明确肿瘤复发或转移证据，PFS已超过70个月。

四、治疗回顾

案例总结

PPLELC是一种低分化癌，其特征为间质内存在密集的淋巴细胞浸润，与EBV感染密切相关，且与未分化型鼻咽癌（NPC）具有相似的临床特征。目前，EBV如何促进PPLELC的发病机制尚不清楚。相关研究者提出，PPLELC 的发病模式可能与NPC相似，即不典型增生组织中存在Ⅱ型潜伏感染程序，结合其他易感因素，共同导致了癌症发生。

鼻咽癌体外研究表明，EBV可通过γ干扰素（IFN-γ）和潜伏膜蛋白-1（LMP1）上调 PD-L1 表达。相关研究分析显示，PPLELC中PD-L1的表达比例显著高于其他NSCLC亚型，表明病毒相关肿瘤细胞具有显著PD-L1表达特征。这提示免疫治疗可能对此类肺癌亚型具有潜在疗效。晚期PPLELC的治疗策略参考NPC，而免疫治疗已是晚期NPC标准疗法。此外，已有研究报道PPLELC对放疗较为敏感，放疗可改善PPLELC患者总生存期（OS）。因此，免疫联合放疗被认为是提高PPLELC患者OS和治愈率的一种富有前景的治疗方案。由此研究者为该患者制定了特瑞普利单抗联合化疗、放疗的个体化治疗策略，患者亦获得了超70个月的PFS，而这可能与放疗后肿瘤细胞大量坏死、肿瘤抗原释放、原位疫苗形成以及免疫系统完全激活有关。

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床的广泛应用，“假性进展”日益受到关注。既往回顾性研究显示，传统假性进展虽伴有肿瘤体积初期增大，但不伴随临床症状或体能状态的恶化，如体重减轻、发热、盗汗及疼痛加重等。而 “有害性” 假性进展通常伴随患者病情恶化，极易被误认为真正的进展甚至超进展（HPD）。本病例中，研究者提出了“有害性”假性进展这一概念，“有害性”假性进展可能是EBV刺激引起良性结节，并由于占位效应而导致类似疾病进展的症状。因此，建议所有类似病例进行随访，以进一步检测EBV核酸和抗体。如果认为疾病与EBV感染相关，可给予抗炎、抗病毒及γ中和抗原治疗。此外，还需考虑是否涉及放射性坏死。

本病例首次报道了 PPLELC 患者在免疫联合放疗后出现 “有害性” 假性进展情况，并确认实现pCR和超长无进展生存期。患者治疗过程中随访影像学检查显示肺部和脑部病灶均增大，且临床症状加重，但最终手术切除的肺部病灶和脑部转移灶的病理检查显示病理pCR，未检测到残留肿瘤细胞。该病例证明了免疫疗法在该类罕见肿瘤患者中的治疗潜力，同时为PPLELC的临床管理和评估提供了新的见解。

参考文献：

1. Qin S, Tang S, Xie L, Zhu J, Sun J. A Case Report of Primary Pulmonary Lymphoepithelioma-Like Carcinoma with “Harmful” Pseudoprogression and a Pathological Complete Response (pCR) after Immunotherapy Plus Radiotherapy. Oncol Res. 2025;33(12):4145–4154. https://doi.org/10.32604/or.2025.068300.

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌治疗的相关适应症在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡、阿联酋、科威特、巴基斯坦、加拿大等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家或地区接受上市审评。