【ChiCTR2400089201】一项在羟基脲缓解不佳或不耐受的原发性血小板增多症受试者中评价Bomedemstat（MK-3543/IMG-7289）与最佳可用治疗（BAT）相比的安全性和有效性的Ⅲ期、随机、开放性、活性药物对照临床研究。

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基本信息

登记号

ChiCTR2400089201

试验状态

尚未开始

药物名称

药物类型

规范名称

首次公示信息日的期

2024-09-03

临床申请受理号

靶点

适应症

原发性血小板增多症

试验通俗题目

一项在羟基脲缓解不佳或不耐受的原发性血小板增多症受试者中评价Bomedemstat（MK-3543/IMG-7289）与最佳可用治疗（BAT）相比的安全性和有效性的Ⅲ期、随机、开放性、活性药物对照临床研究。

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临床试验信息

试验目的

主要目的：比较bomedemstat与最佳可用治疗在DCHR方面的差异。次要目的：比较bomedemstat与最佳可用治疗在疲劳评分（根据MFSAF v4.0）变化方面的差异。比较bomedemstat与最佳可用治疗在总疲劳评分（根据PROMIS疲劳SF-7a）变化方面的差异。比较bomedemstat与最佳可用治疗在总症状评分（根据MFSAF v4.0）变化方面的差异。评价两个治疗组的DOCHR。评价两个治疗组的DOHR。评价两个治疗组血栓形成事件的发生率。评价两个治疗组大出血事件的发生率。评价两个治疗组疾病进展的发生率。评价两个治疗组的EFS。评价bomedemstat的安全性和耐受性。

试验分类

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试验类型

随机平行对照

试验分期

Ⅲ期

随机化

采用IRT 系统集中进行干预随机分组。共有2 个研究干预组。将受试者以1:1 的比例随机分配至A 组（MK-3543）和B 组（BAT）。

盲法

开放标签

试验项目经费来源

默沙东研发（中国）有限公司

试验范围

目标入组人数

150

实际入组人数

第一例入组时间

2023-12-04

试验终止时间

2028-08-18

是否属于一致性

入选标准

1. 根据WHO 2016年骨髓增殖性肿瘤诊断标准诊断为ET； 2. 根据修订版欧洲骨髓纤维化分级共识标准（附录 11），骨髓纤维化等级评分为0或1； 3. 基于羟基脲耐药或不耐受的改良ELN标准，根据以下至少1项标准，有羟基脲缓解不佳或不耐受史[Barosi, G., et al 2007]  对羟基脲耐药（或缓解不佳）： - 至少2 g/天或羟基脲最大耐受剂量治疗3个月后，血小板计数>600 × 10^9/L，或 - 接受任何剂量和持续时间的羟基脲治疗，血小板计数>400 × 10^9/L且WBC<2.5 × 10^9/L，或 - 接受任何剂量和持续时间的羟基脲治疗，血小板计数>500 × 10^9/L且Hb<10 g/dL，或 - 如果不符合上述标准，接受任何剂量的羟基脲治疗至少3个月后，血小板计数>450 × 10^9/L  对羟基脲不耐受： - 在达到血液学缓解（定义为血小板计数≤400 × 10^9/L且WBC<10 × 10^9/L）所需羟基脲的最低剂量下，ANC<1 × 10^9/L，或血小板计数<150 × 10^9/L，或Hb<10 g/dL - 在达到CHR所需的羟基脲剂量下，出现不可接受的羟基脲相关非血液学毒性（例如肺毒性，如非感染性肺炎、纤维化和过敏性肺泡炎；肝脏毒性；溶血性贫血；血管炎毒性；皮肤粘膜表现；癌前或癌性皮肤病变；胃肠道症状；或发热）定义为： · 羟基脲再激发后复发的毒性 · 需要永久停用羟基脲的毒性· 持续>1周的4级（CTCAE v5.0）毒性 · 持续>2周的3级（CTCAE v5.0）毒性； 4. 经以下任一项证实，对最近的既往ET治疗缓解不佳或缓解丧失，需要改变降细胞治疗[National Comprehensive Cancer Network 2022]：  对羟基脲、干扰素α制剂或阿那格雷不耐受或缓解不佳  新发血栓形成或疾病相关大出血（如获得性VWD）  进行性血小板增多（血小板计数>600 × 10^9/L）  进行性白细胞增多（WBC>11 × 10^9/L）  不受控制的疾病相关症状（出于研究目的，定义为MFSAF v4.0的单一症状评分≥4）  对阿司匹林无反应的血管舒缩/微血管障碍（如头痛、胸痛或红斑性肢痛症）； 5. 在研究干预首次给药前72小时内评估的血小板计数>450 × 10^9/L（450 k/μL）； 6. 在研究干预首次给药前72小时内评估的ANC≥0.75 × 10^9/L； 7. 预期寿命>52周； 8. 受试者既往接受过包括羟基脲在内的至多3线前线治疗； 9. 提供知情同意时年龄至少为18岁的任何性别个体。 10. 如果能够产生精子，受试者同意在干预期间和至少在末次研究干预后消除每种研究干预所需的时间内遵守以下要求。每种研究干预所需的持续避孕周期： - 白消安：6个月 - Bomedemstat：30天 - 干扰素α/聚乙二醇干扰素α：30天 - 阿那格雷：30天 - 芦可替尼：30天  避免捐精外加以下任意一项：  在首选和日常生活方式中避免阴茎-阴道性交（长期持续禁欲），并同意保持禁欲或者  采取如下所述的避孕措施，除非确认为无精子（输精管切除或继发于医学原因，通过研究中心工作人员审查受试者病历、医学检查或病史访谈所做的记录）详情如下： - 当与目前未妊娠的有生育能力的非受试者进行阴茎-阴道性交时，使用阴茎/外部避孕套，同时伴侣使用额外的避孕方法，因为避孕套可能破裂或泄漏。注：其伴侣处于妊娠期或哺乳期且本身能够射精的受试者必须同意在伴侣具有通过射精的药物暴露风险的每次性活动期间使用阴茎/外部避孕套。 - 能够产生精子的受试者使用的避孕方法应符合当地关于参加临床研究的受试者的避孕方法规定。如果任何研究干预药物的当地说明书中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。 11. 出生时记录为女性的受试者，如果未处于妊娠期或哺乳期，并且至少符合以下条件之一的，有资格参加研究： - 不是POCBP 或者 - 是POCBP，并且： - 如附录 5所述，在干预期间及研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的最短时间内采用高效的（年失败率<1%）且使用者依赖程度低的避孕方法，或者在首选和日常生活方式中避免阴茎-阴道性交（长期持续禁欲）。受试者同意在此期间不将卵子（卵细胞、卵母细胞）捐献给他人或冷冻/储存卵子用于生殖目的。每个研究干预所需的持续避孕周期： ◦ 白消安：6个月 ◦ Bomedemstat：30天 ◦ 干扰素α/聚乙二醇干扰素α：30天 ◦ 阿那格雷：30天 ◦ 芦可替尼：30天 - 研究者应评价与研究干预首次给药相关的避孕方法失败（即不依从、最近开始使用）的可能性。POCBP使用的避孕方法应符合当地关于参加临床研究的受试者的避孕方法规定。如果任何研究干预药物的当地说明书中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。- 在研究干预首次给药前24小时（尿液妊娠试验）或72小时（血清试验）内，根据当地法规要求进行的高灵敏度妊娠试验（尿液或血清）的结果为阴性。如不能确定尿液试验结果为阴性（例如，结果不明确），则需进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果呈阳性，则必须将受试者从研究中排除。研究干预期间和之后进行妊娠试验的其他要求请参见章节8.3.5。 - 研究干预期间和研究干预后的至少以下持续时间内禁止哺乳。 - 白消安：6个月 - Bomedemstat：30天 - 干扰素α/聚乙二醇干扰素α：30天 - 阿那格雷：30天 - 芦可替尼：30天 - 研究者已审查病史、月经史和近期性行为，以降低纳入未检出早期妊娠POCBP的风险。 12. 受试者（或法定代理人）已提供研究知情同意书。受试者还可提供其对FBR的同意书。但受试者可以仅参与本研究而不参与FBR。 13. 能够吞咽胶囊； 14. 根据当地和/或临床试验机构指导原则或产品说明书，研究者认为受试者有资格接受至少一种方案定义的BAT治疗。 15. 研究干预开始前7天内评估的ECOG体能状态为0或1。 16. 符合下表（表3）所定义的充分的器官功能。样本必须在研究干预开始前3天内采集。系统实验室检查值血液学血红蛋白（或红细胞压积） 10-16 g/dL（且红细胞压积<45%）a 肾脏测量或计算的肌酐清除率b ≥30 mL/min 肝脏总胆红素 ≤1.5 × ULN，或对于总胆红素水平>1.5 × ULN的受试者，直接胆红素≤ ULN AST (SGOT)和ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN 凝血国际标准化比例（INR）或凝血酶原时间（PT）活化部分凝血活酶时间（aPTT） ≤1.5 × ULN，若受试者正在接受抗凝治疗，则PT或aPTT应在抗凝剂预期用途的治疗范围内； 17. HbsAg阳性的受试者如果接受了至少4周的HBV抗病毒治疗，且在随机分组之前检测不到HBV病毒载量，则有资格参加研究。注：在研究干预期间，受试者应继续接受抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地的HBV抗病毒治疗指导原则。不需要进行乙型肝炎筛查检测，除非：  -已知有HBV感染史  -根据当地卫生部门要求； 18. 如果在筛选时未检测到HCV病毒载量，则有HCV感染史的受试者有资格参加研究。注：受试者必须在随机分组前至少4周完成根治性抗病毒治疗。不需要进行丙型肝炎筛查检测，除非：  - 已知有HCV感染史  - 根据当地卫生部门要求； 19. HIV感染受试者必须在ART后HIV得到良好控制，定义为： a. 接受ART的受试者在筛选时CD4+ T细胞计数必须≥350个细胞/mm3。 b. 接受ART的受试者必须在筛选时和筛选前至少12周内使用当地可用的测定法检查其已达到并维持病毒学抑制，定义为确认的HIV RNA水平低于50或LLOQ（低于检测限）。 c. 建议受试者在过去12个月内不得发生任何艾滋病定义的机会性感染。d. 接受ART的受试者必须在进入研究前（第1天）接受稳定的治疗方案至少4周，不改变药物或剂量调整，并同意在整个研究期间继续ART。 e. 联合ART治疗方案不得含有任何与CYP3A4抑制剂/诱导剂/底物(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)相互作用的抗逆转录病毒药物。；

排除标准

1. 已知对与bomedemstat或LSDi化学相关的药物（即MAOI）或所选的最佳可用治疗方法（包括阿那格雷、干扰素α/聚乙二醇干扰素、芦可替尼或白消安）有速发型或迟发型超敏反应或特异质，禁忌参加研究。 2. 可能干扰药物吸收（例如慢性腹泻或胃旁路手术史）、混淆研究结果或参与研究可能对个体造成额外风险的任何疾病/GI功能损害史。 3. 筛选时有证据表明存在出血增加风险，包括以下任一项： - 与骨髓增殖性疾病或其治疗不相关的重度血小板减少症或血小板功能障碍史。 - 已知的遗传性出血性疾病（例如，异常纤维蛋白原血症、Ⅸ因子缺乏、血友病、VWD、弥散性血管内凝血、纤维蛋白原缺乏或其他凝血因子缺乏）。 - 随机分组前8周内有活动性或慢性出血。 - 引起出血的自身免疫性疾病。 4. 有恶性肿瘤病史，除非已完成潜在治愈性治疗且2年内无恶性肿瘤证据。注：时间要求不适用于成功接受确定性切除的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）的受试者。 5. 已知存在QT间期延长危险因素的受试者，如先天性长QT综合征、有已知QTc延长史、使用可延长QTc间期的药物以及低钾血症的受试者，不应接受阿那格雷治疗。 6. 有卡波西肉瘤和/或多发性Castleman病史的HIV感染受试者。 7. 在研究干预首次给药前14天内使用禁用药物（例如，所有造血生长因子、MAOI、CYP3A4的强效抑制剂和诱导剂、已知其代谢产物抑制CYP3A4的药物（如氯喹）、已知可引起各种血小板减少症的1c类抗心律失常药（如普罗帕酮）等）或预期在研究治疗期间需要使用这些药物中的任何一种（请参见章节6.5）。 8. 在研究干预首次给药前1周内（干扰素为4周）接受过ET既往治疗。 9. 既往接受过bomedemstat治疗。 10. 在研究干预给药前4周内接受过研究药物或使用过研究器械。 11. 有需要全身治疗的活动性感染。 12. 在研究干预首次给药前≤4周接受过大手术，或在首次给药前>4周接受过大手术但未从大手术的副作用中恢复。 13. 经治疗研究者判定，既往或当前存在可能会混淆研究结果或干扰个体配合研究要求的能力的任何疾病、治疗、实验室检查异常或其他情况，从而导致受试者无法从参与的研究中最大获益。国家特定要求请参见附录7。；

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试验机构

华中科技大学同济医学院附属协和医院

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