免疫联合化疗治疗FGFR2与PD-L1共表达转移性胃癌的II期研究结果发布

纳武利尤单抗联合化疗已成为PD-L1阳性（CPS≥5）转移性胃癌的一线标准治疗方案。CheckMate 649研究显示，该方案在4年随访中持续改善生存，中位总生存期（OS）达14.4个月，显著优于单纯化疗的11.1个月。然而，FGFR2信号通路异常在胃癌进展中起关键作用，其过表达与肿瘤微环境重塑及免疫治疗耐药相关。约30%的胃癌患者存在FGFR2过表达，但此类患者能否从免疫化疗中获益尚未明确。NIVOFGFR2研究首次探索了纳武利尤单抗联合化疗在FGFR2与PD-L1共表达胃癌患者中的潜在价值。

本研究为单臂、多中心II期试验，纳入年龄≥18岁、未经治疗的HER2阴性、PD-L1阳性（CPS≥5）且FGFR2阳性转移性胃腺癌患者。治疗方案为纳武利尤单抗（360 mg/3周）联合CAPOX化疗（卡培他滨1000 mg/m²，每日2次，第1-14天；奥沙利铂130 mg/m²，第1天，每3周）。主要终点为1年无进展生存（PFS）率，次要终点包括中位PFS、OS、客观缓解率（ORR）及≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。样本量计算基于假设1年PFS率从20%（单纯化疗）提升至45%，需入组23例患者。

2022年6月至2023年10月，共有194例患者进行了入组资格评估。其中，74例患者（38%）为PD-L1阳性，而这74例患者中又有23例（31%）为FGFR2阳性。共有23例患者被分配接受纳武利尤单抗联合CAPOX方案治疗，且所有患者均接受了至少一次规定的治疗。患者的基线特征见表1。中位年龄为61岁（范围44-79岁），30%的患者年龄超过65岁。大多数患者为男性（N=17；74%），东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为1（N=16；69%）。所有患者均确诊为原发性肿瘤位于胃部的腺癌，Lauren分型以肠型为主（N=13；57%）。11例患者（47.8%）的PD-L1联合阳性评分（CPS）≥20，11例患者（48%）的FGFR2呈强阳性（3+）表达。鉴于近一半的患者表现出FGFR2强阳性（3+）表达和高PD-L1表达（CPS≥20），因此选择这些阈值进行亚组分析以比较结果。在23例FGFR2阳性表达的患者中，20例（87%）检测到FGFR2扩增。
 
14例患者（61%）曾接受过手术，11例患者（48%）从确诊到发生转移的时间少于1年，18例患者（78%）有两个或更多部位的转移。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的中位数为2.1（范围0.71-4.45）。几乎所有患者（N=20；87%）都患有慢性疾病或同时患有其他疾病。

在中位随访时间为17.3个月时，1年无进展生存率（PFS）为30.4%，中位PFS为6.0个月（95%置信区间[CI]，4.3-7.7），未达到主要终点。在单因素分析中，FGFR2表达为中度（2+）的患者队列和强阳性（3+）的患者队列之间，中位PFS没有显著差异（6.3个月 vs. 5.2个月，p=0.083；图1A）。在PD-L1CPS≥20的患者队列中，中位PFS在数值上更好（6.3个月 vs. 4.7个月），但差异也没有达到统计学意义（p=0.358；图2A）。根据各亚组患者和治疗特征进行的分析未发现PFS存在显著差异，这些特征包括年龄（<65岁 vs. ≥65岁，p=0.9）、性别（男性 vs. 女性，p=0.08）、ECOG PS（0 vs. 1，p=0.13）、手术史（有 vs. 无，p=0.49）、转移器官数量（1个 vs. ≥2个，p=0.4）、乳酸脱氢酶水平（低于上限 vs. ≥上限，p=0.85）、血红蛋白水平（<100g/L vs. ≥100g/L，p=0.4）、NLR（低于中位数 vs. 高于中位数，p=0.33）以及一线化疗周期数（4个 vs. ≥5个，p=0.17）。
 
中位总生存期（OS）为15.1个月（95%CI，13.2-16.8），7例患者（30.4%）仍存活。在最后一次随访时未发生疾病进展的患者，与发生疾病进展的患者相比，OS显著更长（p<0.01）。FGFR2表达为中度（2+）和强阳性（3+）的患者队列之间，中位OS没有显著差异（16.5个月 vs. 13.9个月，p=0.065；图2A）；PD-L1 CPS<20和≥20的亚组之间，中位OS也没有显著差异（14.7个月 vs. 15.12个月，p=0.586；图2B）。

ORR为21.7%（95%CI，18-23.5）。其中，1例患者（4.3%）达到完全缓解，4例患者（17.4%）达到部分缓解，14例患者（60.9%）病情稳定，4例患者（17.4%）疾病进展。在额外的9个月随访中，未观察到缓解率增加。客观缓解与更好的PFS结局相关。缓解者的中位PFS为11.0个月（95%CI，9.5-12.5），非缓解者为5.1个月（95%CI，4.1-6.1）（p=0.001）。在数据截止时，2例（8.7%）患者仍在接受试验治疗。在因疾病进展而停止研究治疗的患者中，19例（82.6%）接受了雷莫西尤单抗联合紫杉醇的二线治疗，10例（43.5%）接受了后续的后线治疗。中位PFS2为5.9个月（95%CI，4.5-7.3）。
 
在所有接受治疗的患者中，17例（73.9%）出现了任何级别TRAEs，其中8例（34.8%）为3级及以上TRAEs。最严重的TRAEs与化疗相关，包括中性粒细胞减少症（N=1）和血小板减少症（N=1）。

尽管未达到改善1年PFS率的主要终点，但纳武利尤单抗联合化疗在FGFR2与PD-L1共表达胃癌患者中显示出与CheckMate 649研究相当的生存获益（中位OS 15.1个月），且安全性可控。值得注意的是，FGFR2强表达（3+）与PD-L1 CPS≥20亚组未显著提升疗效，提示单纯免疫化疗或不足以克服FGFR2相关耐药机制。未来研究需优化患者筛选策略，探索免疫治疗联合FGFR2靶向药物的潜在协同作用，并关注后续治疗对生存结局的影响。

审批编号：CN-163029 有效期至：2026-07-11

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