爱肠学院-C对话丨从研究数据到临床实践：中外专家共论KRAS G12C/D突变型mCRC治疗探索

郝静教授：从BREAKWATER研究的数据来看，针对BRAF突变未来一线治疗采用恩考芬尼联合西妥昔单抗及化疗的策略将成为新的标准方案，无论从药代动力学还是临床疗效角度，该方案均带来了更优的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。那么，类似的治疗思路是否可以延伸至KRAS G12C突变的转移性结直肠癌，能否在一线治疗中尝试KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗甚至联合化疗？需要在多药联合追求疗效的同时，也权衡毒性叠加的风险，至少从BREAKWATER研究的报道来看联合治疗似乎更有助于延缓耐药发生及肿瘤复发时间，那么KRAS G12C突变患者治疗参考BRAF突变的“加法”思路也是值得尝试和期待的。

孙晶教授：我认为BRAF突变的治疗模式完全可以借鉴到KRAS G12C突变的患者中。从机制上看，单纯阻断RAS通路往往不足以完全抑制下游信号，因此将KRAS抑制剂与西妥昔单抗联合，甚至在此基础上联合化疗，有望成为这类患者的优选策略。尤其对于目前治疗选择十分有限或多数情况下只能依赖贝伐珠单抗的患者，这些新型抑制剂的加入不仅可能带来显著的疗效提升，也为这一人群开辟了极具前景的探索方向。

李健教授：我认为联合治疗是必要的。原因有两方面：第一是毒性问题，KRAS抑制剂与抗EGFR单抗的毒性谱与化疗并不重叠，因此患者对联合方案的耐受性总体可控。第二是疗效考量，尽管KRAS抑制剂联合抗EGFR单抗已能取得约50%的客观缓解率，但无进展生存期仍不理想，需要通过联合化疗进一步延长获益。基于以上两点，我们认为毒性可耐受，联合策略可行。

Dan Aderka教授：KRAS抑制剂联合抗EGFR单抗是当前明确的方向。展望未来，我认为还应考虑将免疫治疗整合到一线方案中的可能。理由在于：第一，KRAS突变本身具有免疫抑制作用，可能影响免疫微环境、阻碍免疫细胞浸润。通过抑制剂中和该突变，能够改善微环境、促进免疫细胞进入。第二，有些抗EGFR单抗如西妥昔单抗，本身也具有ADCC的免疫效应，可激活NK细胞、诱导T细胞浸润，进一步优化免疫微环境。在此基础上，免疫治疗的加入可能有助于扩大整体疗效。关于联合免疫治疗的具体选择，目前尚无足够数据支持某一种方案更优。我个人倾向于联合双免治疗，但耐受性问题仍需审慎考量。

郝静教授：如果未来KRAS抑制剂联合抗EGFR单抗在一线治疗中得到普及，那么在肿瘤进展后我们该如何考虑治疗选择？该类患者的全程管理应如何布局？此外，这种方案在转化治疗或新辅助治疗阶段是否有应用前景？ 

劳伟峰教授：目前KRAS G12C抑制剂在国内尚未广泛普及，核心制约因素仍是价格。但它仍有望成为KRAS G12C突变患者的一线治疗策略。在一线进展后，我们仍可回归化疗作为后续控制手段。未来若出现其他信号通路阻断剂，同样可纳入后线选择。特别需要强调的是转化治疗场景：对于年轻、ECOG评分良好的转移性结直肠癌患者，我会优先考虑KRAS抑制剂联合抗EGFR单抗，目标是最大化转化成功率，提高R0切除率。

李健教授：这个问题是一个具有挑战性的思考。当前我们既没有充分的循证证据，也缺乏成熟的临床经验，毕竟KRAS G12C抑制剂在一线治疗中的应用才刚刚起步。我认为必要时可以考虑再次活检，以明确RAS及其他相关基因突变状态，再采取后续的治疗决策。

Dan Aderka教授：目前我们缺乏足够的循证证据来回答这一问题，所有讨论仍停留在理论层面。从机制上推测，若出现对当前抑制剂的耐药，可考虑换用另一种KRAS抑制剂——已有数据显示，切换抑制剂可能在短期内获得更强的抑制作用。此外，若耐药机制涉及其他KRAS突变，泛KRAS抑制剂可能是更优选择，但目前该类药物尚未进入临床。需要强调的是，具体策略取决于耐药机制本身：例如，若为MET扩增，上述抑制可能均无效。这一问题至关重要，相信未来随着证据积累，我们会逐步得到答案。

孙晶教授：现有数据提示，不同KRAS G12C抑制剂的毒性谱可能存在差异，因此在临床决策中，若患者出现不可耐受的不良反应，我会考虑更换为其他可及的抑制剂；但如果当前治疗耐受良好且疗效确切，则不建议常规替换。

李健教授：目前几种KRAS G12C抑制剂——包括索托拉西布、阿达格拉西布及多款国产原研药物——在疗效上总体相似，但毒性谱存在差异。尤其值得关注的是，阿达格拉西布的胃肠道毒性较为突出，可能对其与其他药物的联合应用构成一定限制。与此同时，下一代KRAS G12C抑制剂已进入研发阶段，未来值得期待。

Dan Aderka教授：我们医院的药物选择同样有限，目前仅有一种KRAS G12C抑制剂可及。一旦患者出现耐药，并无其他替代药物可供切换。未来随着更多品种上市，选择空间有望扩大，但现阶段仍是未知数。

劳伟峰教授：在我看来，未来针对KRAS G12C的探索主要有两个方向：一是通过联合治疗强化阻断效果，例如联合其他信号通路激活剂或抑制剂；二是探索应对KRAS G12C抑制剂耐药的策略。至于KRAS G12D，其在结直肠癌中的突变频率高于KRAS G12C，未来若KRAS G12D靶向药物进入临床，其应用前景可能更为广阔、也更值得期待。

李健教授：我们中心目前正在开展几项针对KRAS G12D抑制剂的临床试验，坦率地说，我对KRAS G12D抑制剂在结直肠癌领域的前景持谨慎态度。虽然该类药物在胰腺癌和非小细胞肺癌中已观察到良好的客观缓解率，但在结直肠癌中的疗效尚未得到证实，现有数据并不理想。正因如此，我们认为KRAS G12D抑制剂必须与其他药物联合使用，尤其是抗EGFR单抗。但现实担忧在于，不确定当前相关制药企业是否有足够资源推动跨瘤种的同步开发，有限的资源可能会优先投入到胰腺癌和肺癌适应症的开发，而延后在结直肠癌领域的探索。

Dan Aderka教授：目前我们看到，KRAS G12D抑制剂在胰腺癌中已取得35%的客观缓解率，表现良好；但令人意外的是，在结直肠癌中疗效却并不理想——即便胰腺癌的预后更差、治疗难度更高。尽管如此，目前全球在研的KRAS抑制剂已至少有40种之多，未来走向尚难预测。但我相信，随着研究持续推进，我们终将获得一批真正能够造福患者的有效药物。

郝静教授：CodeBreak和KRYSTAL系列研究已取得了可喜的结果。除了KRAS G12C，目前针对KRAS G12D及泛RAS抑制剂的研发也非常活跃，KRAS G12D突变约占结直肠癌的10%~12%，这一靶点具备广阔的探索空间。今天的讨论我们围绕KRAS突变，尤其聚焦于G12C亚型，深入探讨了联合治疗的必要性、具体策略、潜在耐药机制及应对思路。但必须承认，目前我们仍缺乏足够的高级别循证证据。展望未来，无论是KRAS G12D还是其他突变位点，我们期待新药的问世，期待更多高水平临床试验为结直肠癌治疗带来突破。感谢各位专家的精彩分享，让我们共同期待这一领域的持续进展，谢谢！

（本文内容整理自专家视频发言）

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