2026 ASCO丨许丽霞教授：晚期胆道恶性肿瘤免疫治疗瓶颈深度解析及ENLIGHTEN研究数据解读

许丽霞教授：BTC在临床上属于恶性程度较高的一类肿瘤，主要包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌等亚型。近年来，BTC在全球范围内的发病率呈上升趋势。由于该病起病隐匿，早期症状不典型，多数患者确诊时已处于局部晚期或伴有远处转移，能够获得根治性手术切除机会的患者比例较低。

在过去十余年间，基于ABC-02研究的结果，吉西他滨联合顺铂（GC方案）一直是晚期BTC一线治疗的标准方案。然而，单纯化疗的疗效提升空间有限，患者的中位总生存期（OS）长期难以突破1年。近年来，随着TOPAZ-1、KEYNOTE-966等Ⅲ期研究的结果相继公布，晚期BTC的一线治疗正式迈入“免疫联合化疗”的阶段。免疫治疗的加入，不仅为患者带来了新的生存获益，也推动了治疗格局的改变。

BTC本质上属于“冷肿瘤”，具有丰富的间质成分和显著的免疫抑制微环境。因此，仅依靠免疫联合化疗，整体疗效的提升仍然有限。如何通过更合理的联合策略，例如联合抗血管生成药物或精准靶向治疗药物，进一步提高患者获益，已成为当前临床研究的重要方向。

许丽霞教授：尽管“免疫+化疗”已成为晚期BTC一线治疗的标准方案，但当前免疫治疗仍面临一些瓶颈，主要体现在两个方面：一是肿瘤微环境偏“冷”，二是缺乏有效的免疫治疗疗效预测标志物。

首先，从肿瘤微环境来看，BTC间质中含有大量致密结缔组织、肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞。这些成分在肿瘤周围形成物理屏障，使效应T细胞难以有效进入肿瘤实质。同时，肿瘤新生血管结构异常，容易造成局部缺氧，进一步加重免疫抑制状态。因此，多数BTC在免疫表型上表现为“免疫荒漠型”或“免疫排斥型”，单纯依靠免疫联合化疗，其客观缓解率（ORR）往往难以突破30%。其次，在生物标志物方面，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等在其他瘤种中应用较多的指标，在BTC中的阳性率相对较低，预测价值也十分有限。由于缺乏能够精准筛选获益人群的生物标志物，免疫治疗在总体人群中的获益容易被稀释。

因此，未来需要从两个方向继续探索：一方面，应加强免疫相关生物标志物的转化研究，寻找更精准的疗效预测指标；另一方面，可以通过联合抗血管生成等治疗方式，改善局部缺氧和免疫抑制状态，重塑肿瘤微环境，推动BTC由“冷”向“热”转化。

许丽霞教授：在2026年ASCO年会上，ENLIGHTEN研究更新了生存数据，整体结果令人关注。该研究采用恩沃利单抗联合仑伐替尼及GC化疗一线治疗晚期BTC，结果显示，ORR达到42.9%，疾病控制率（DCR）达到88.1%，中位PFS为8.8个月，中OS延长至15.9个月。

与现有晚期BTC一线免疫联合化疗标准方案相比，这一“靶免化”联合方案显示出一定的疗效提升。研究提示，抗血管生成治疗、免疫治疗与化疗之间可能存在协同作用。当然，需要客观看待的是，ENLIGHTEN研究是一项探索性临床研究，样本量相对有限，未来需在更大样本研究中进一步验证其疗效和安全性。此外，应结合患者基因组学特征和免疫微环境特征开展深入分析，寻找能够预测该联合方案疗效的分子标志物，为后续个体化治疗提供更充分的循证依据。

许丽霞教授：ENLIGHTEN研究的一个重要特点，是采用了皮下注射给药的恩沃利单抗。在完成前期的联合治疗后，患者继续接受皮下注射恩沃利单抗联合口服仑伐替尼维持治疗。这种治疗模式在临床操作和患者管理方面具有一定优势。

从患者接受度来看，皮下注射给药方便快捷，患者就诊流程更简化，有助于提高治疗依从性。从研究观察到的安全性来看，整体耐受性良好，注射部位相关不良反应多为1–2级轻度反应。从全程管理角度来看，这种给药模式主要有三方面优势。第一，降低患者时间成本。皮下注射通常可在门诊注射室完成，相比传统静脉输注，整体就诊时间明显缩短。第二，减少医疗资源的占用。皮下注射无需输液泵、长时间输液管理及相关监护，护理负担也相应降低。第三，在维持治疗阶段，“皮下注射+口服药物”的模式更加简便，有助于患者长期坚持治疗。

当前，晚期肿瘤治疗越来越强调长期管理和生活质量的提升。在这一背景下，皮下注射联合口服药物的治疗模式，为晚期BTC患者的维持治疗和全病程管理提供了更便捷的选择。