【文献速递】BRUIN CLL-313：匹妥布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗初治CLL/SLL患者的随机Ⅲ期试验

摘要

Abstract

BRUIN CLL-313是一项随机、开放标签、全球性的Ⅲ期研究，旨在比较高选择性、非共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）匹妥布替尼与一线常用化学免疫治疗方案苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的疗效和安全性。研究结果发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，现整理如下。

引言

随着Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）的出现，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的治疗结局得到了明显改善。最近的Ⅲ期研究已证实，与化学免疫治疗（CIT）相比，共价BTKi（伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼）以及BCL2i维奈克拉联合奥妥珠单抗是初治CLL/SLL患者的优选治疗方案。然而，在一线治疗中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）的化学免疫治疗方案在全球范围内仍在使用。

方法

LOXO‑BTK‑20023（BRUIN CLL‑313）是一项全球、随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在比较匹妥布替尼持续单药治疗（A组）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）固定疗程6个周期治疗（B组），用于初治、无del(17p)证据的CLL/SLL患者（见图 1）。

图1

结果

基线患者与疾病特征

从2021年12月6日至2023年4月13日，共有282例初治CLL/SLL患者被随机分配接受匹妥布替尼（n=141）或BR方案治疗（n=141；图1）。总体而言，两组患者的基线人口学和疾病特征相似。中位年龄为66岁（范围：29-88岁），61%为男性，94%的患者ECOG体能状态评分为0-1分（表1）。高危基因组学特征的分布在两组间总体平衡，包括IGHV未突变状态（57%对57%），以及在可评估样本的患者中，复杂核型（≥3种异常）的比例（16/91 [18%] 对 11/83 [13%]）和TP53突变的比例（10/125 [8%] 对 12/119 [10%]）。

表1

数据截止时，匹妥布替尼组141例患者中仍有124例（87.9%）在接受治疗，而随机分配至BR组的患者均已停止治疗，其中102例（72.3%）完成了治疗。匹妥布替尼组有1例患者、BR组有9例患者未接受任何治疗。在BR组中，经研究者评估出现疾病进展的34例患者里，有18例在满足初步入组标准且经独立评审委员会确认疾病进展后，跨组接受了匹妥布替尼治疗，有效跨组率为52.9%（18/34）。

疗效数据

匹妥布替尼在由独立评审委员会评估的主要终点无进展生存期（PFS）方面显示出相较于BR方案的优效性（HR，0.199 [95% CI，0.107-0.367]；P < 0.0001），疾病进展或死亡风险降低了80.1%。IRC评估PFS的中位随访时间为28.1个月。匹妥布替尼组由IRC评估的中位PFS尚未达到，24个月PFS率为93.4%（95% CI，87.6-96.5）；而BR组的中位PFS为33.5个月（95% CI，32.7-NE），24个月PFS率为70.7%（95% CI，61.5-78.1；图2A）。两组24个月PFS率的差异为22.7%（95% CI，13.4至32.0）。由研究者评估的PFS结果与上述结果一致（HR，0.186 [95% CI，0.093-0.371]；P < 0.0001）。

在预先指定的、具有临床相关性的患者亚组中，一致观察到匹妥布替尼带来的IRC-PFS获益，这些亚组包括：年龄≥65岁患者（HR，0.24 [95% CI，0.10-0.54]）、年龄≥75岁患者（HR，0.34 [95% CI，0.07-1.69]）、高Rai分期患者（HR，0.35 [95% CI，0.14-0.88]）、TP53突变患者（HR，0.14 [95% CI，0.02-1.19]）、复杂核型患者（HR，0.16 [95% CI，0.02-1.41]）、IGHV突变患者（HR，0.29 [95% CI，0.09-0.91]）以及IGHV未突变患者（HR，0.17 [95% CI，0.08-0.36]；图2B）。在IGHV突变的患者中，匹妥布替尼组和BR组的24个月IRC-PFS率分别为96.7%（95% CI，87.3-99.2）和86.1%（95% CI，73.1-93.1）；而在IGHV未突变的患者中，两组的24个月IRC-PFS率分别为90.8%（95% CI，81.6-95.5）和58.6%（95% CI，45.7-69.4）。

图2

由独立评审委员会评估的总缓解率（ORR）在匹妥布替尼组为94.3%（133/141，95% CI，89.1-97.5），在BR组为80.9%（114/141，95% CI，73.487.0）（P=0.0006）。经IRC评估，匹妥布替尼组达到最佳缓解（部分缓解或更好[≥PR]）的中位时间为3.9个月，BR组为4.0个月。在匹妥布替尼单药治疗组中，19例（13.5%）患者达到完全缓解（CR），114例（80.9%）患者达到部分缓解（PR）；在BR组中，29例（20.6%）患者达到CR，85例（60.3%）患者达到PR（表2）。由研究者评估的ORR结果与上述结果一致（表2）。

表2

中位随访32.2个月时，匹妥布替尼组发生3例（2.1%）死亡，BR组发生10例（7.1%）死亡。在本次总生存期（OS）期中分析中，OS获益趋势倾向于匹妥布替尼组（HR，0.257 [95% CI，0.070-0.934]；P=0.0261）（双侧检验界值α=0.000001）。OS优效性的最终检验计划在研究结束时进行。两组患者的中位OS均未达到（95% CI，NE-NE），匹妥布替尼组和BR组的24个月OS率分别为97.8%（95% CI，93.3-99.3）和93.0%（95% CI，87.0-96.3）（图3）。值得注意的是，这些结果是在有效跨组率为52.9%的情况下观察到的。在对BR组18例患者在跨组时进行删失处理的敏感性分析中，结果保持一致（HR，0.249 [95% CI，0.068-0.906]）。

图3

安全性

在安全性分析人群中，匹妥布替尼治疗组（140例）和BendaR治疗组（132例）的中位治疗时间分别为32.3个月和5.6个月。任何级别治疗中出现的不良事件发生率在匹妥布替尼组为93.6%（131例），在BR组为88.6%（117例）。≥3级TEAEs的发生率在匹妥布替尼组为40.0%，在BR组为67.4%。两组最常见的≥3级TEAEs均为中性粒细胞减少症（匹妥布替尼组 7.1% vs BR组 34.8%）。鉴于匹妥布替尼的中位治疗时间长于BR，研究进行了暴露校正安全性分析以校正此差异（表3）。除关节痛外（匹妥布替尼组的暴露校正发生率高于BR组，暴露校正发生率比为3.05 [95% CI，0.41-22.89]），匹妥布替尼组其他所有常见TEAE的暴露校正发生率均低于BR组。

表3

因不良事件导致剂量减少的患者比例：匹妥布替尼组为3.6%（5例），BR组为31.1%（41例）。因治疗中出现的不良事件（包括致死性TEAEs）而停止治疗的患者比例：匹妥布替尼组为4.3%（6例，其中3例[2.1%]被认为与治疗相关），BR组为15.2%（20例，其中17例[12.9%]被认为与治疗相关）。两组均未报告因COVID-19感染导致的死亡。5级TEAEs的发生情况：匹妥布替尼组1例（0.7%；感染性休克），BR组4例（3.0%；肺炎、心搏骤停、缺血性卒中、肿瘤溶解综合征）。其中无事件被认为与匹妥布替尼相关，1例（肿瘤溶解综合征）被认为与BR治疗相关。该例肿瘤溶解综合征在治疗开始后4天发生，患者于次日死亡。

结论

综上，本研究证实了在初治CLL/SLL患者中，匹妥布替尼单药治疗相较于BR方案的优效性，这体现在由IRC评估的PFS获得了具有统计学显著性和临床意义的改善。这是匹妥布替尼在CLL/SLL领域第三项取得阳性结果的Ⅲ期研究，证实了匹妥布替尼在该疾病各线治疗中均具有广泛的抗肿瘤活性。

参考文献：

Wojciech Jurczak et al. BRUIN CLL-313: Randomized Phase III Trial of Pirtobrutinib Versus Bendamustine Plus Rituximab in Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. J Clin Oncol 44, 466-475(2026). DOI:10.1200/JCO-25-02380

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